Moghimian M et al.

Repeated injections of isovaline lead to analgesic tolerance and cross-tolerance to salicylate but not to morphine in male mice

阿片类药物镇痛效应的耐受性已成为重大临床挑战。研究表明，长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）会产生显著的耐受性及对吗啡的交叉耐受性。持续性NSAIDs治疗可能增加消化道溃疡等特定疾病风险，并加剧心力衰竭等病症。因此，开发新型药理学策略对长期治疗具有重要临床价值。异缬氨酸作为甘氨酸与GABA的结构类似物，可通过GABA-B受体介导显著镇痛效应。本研究通过连续5天腹腔注射异缬氨酸（100 mg/kg）建立雄性Balb/c小鼠模型，系统评估其短期与长期镇痛时效特征，并检测第6天对水杨酸钠（300 mg/kg）和吗啡（5 mg/kg）的交叉耐受现象。结果显示：与水杨酸钠和吗啡相比，异缬氨酸呈现镇痛起效延迟（Tmax=30 vs 15 min）、峰值效应降低（Emax=62% vs 85%）及累积镇痛效能减弱（AUC=810 vs 1350 min·%）等特点；持续给药后镇痛效应呈剂量依赖性递减（第5日效能降低43%）。水杨酸钠在异缬氨酸耐受模型中镇痛效能下降64%（p<0.01），提示存在交叉耐受机制；而吗啡组未出现显著性差异（p>0.05）。这证实异缬氨酸长期作用可能通过水杨酸类药物的镇痛通路产生适应性调节，但不会干扰阿片类药物的作用路径。

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