↓ 消化病学专题丨02

微卫星不稳定癌症：肿瘤细胞中含有大量短的、重复的脱氧核糖核酸(DNA)序列突变(微卫星)，由DNA错配修复(MMR)系统缺陷引起。微卫星不稳定性高(MSI-H)：MMR蛋白负责修复DNA转录中的错误，当细胞缺乏这些蛋白时，DNA复制错误和相应的突变就会积累。导致肿瘤微卫星的长度明显偏离“正常”组织微卫星的长度，当微卫星测试显示突变(偏离“正常”长度)超过30%，结直肠癌发生的三种途径：MMR缺陷、染色体不稳定性、CpG甲基化（CIMP)。

微卫星不稳定型直肠癌中，有四种MMR蛋白最常缺乏： MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2。因此，MSI-H癌症也可描述为MMR缺乏（MMR-D）。林奇综合征：是一种家族性遗传性疾病,基因突变DNA错配(错配修复)是引起该病的主要原因。

微卫星的稳定性评估方式：通过聚合酶链反应(PCR)和免疫组化(IHC)。确定微卫星稳定性的最终方法：高通量测序（NGS）。

一般情况下，MSI-H型结直肠癌与MSS结直肠癌相比预后较好。与MMR-P结直肠癌相比，MMR-D结直肠癌可能更不容易转移。

首先对疾病进行分期。鉴于与林奇综合征的相关性，必须确保内镜检查是准确的，同时评估是肿瘤还是腺瘤性癌前病变。分期辅助检查包括胸部和腹部CT、骨盆MRI和癌胚抗原。

新辅助治疗

在MSI-H直肠癌中，放疗在新辅助治疗中作用更大，而化疗主要用作放疗增敏剂。因此，局部晚期MSI-H直肠癌的标准治疗方法是长期放化疗，并重新评估治疗效果。

免疫疗法是治疗包括直肠癌在内的转移性MSI-H癌症的有效方法。短期随访小型系列研究表明，免疫疗法可用于MSI-H直肠癌的新辅助治疗，并可在不进行放疗或手术的情况下保留器官。纪念斯隆-凯特琳癌症中心的一项试验采用前期免疫疗法治疗12例局部晚期MSH-H直肠癌患者，结果发现所有患者均能获得完全临床缓解（由内镜检查、CT、直肠指诊和MRI确定），且在至少6个月的随访期间无需再进行化疗或放疗。

新辅助治疗的疗效评估与“观察与等待”

新辅助治疗后，应通过直肠指诊、肠镜检查和MRI评估肿瘤对治疗的反应。应特别注意侵犯邻近结构或切缘的残余肿瘤。通过全直肠系膜切除获得R0切除是至关重要的。MSI-H直肠癌的罕见性以及观察与等待（WW）是一种较新的治疗模式，必须告知患者有关MSI-H肿瘤的复发风险和该方法的生存率的数据很少。对于因林奇综合征（Lynch syndrome）而患有MSI-H肿瘤的患者，除了担心WW会导致肿瘤复发外，还必须考虑罹患远期癌症的风险。

Lynch综合征患者的外科治疗

林奇综合征患者患结直肠癌的风险显著升高，林奇综合征患者的标准治疗方法包括结肠癌预防性扩大切除术（通常是全腹结肠切除术加回直肠吻合术）。对于患有直肠癌的林奇患者来说，降低风险的扩大切除术更具争议性，因为需要进行全直结肠切除术（TPC），并进行末端回肠造口术或回肠袋肛门吻合术（IPAA），这是一种更复杂的手术，围手术期并发症的风险更高，对功能的影响也更大。

根据美国国家综合癌症网络指南，对MSI-H患者的系统监测应与直肠癌的标准监测类似。散发性MSI-H直肠癌患者的结肠异时性肿瘤监测应遵循常规指南，在癌症诊断后1年和3年进行结肠镜检查，然后每隔5年做一次结肠镜检查（如果发现高风险腺瘤，则频率增加）。

结论

总之，对微卫星不稳定的直肠癌患者的治疗基本都是按照直肠癌患者的既定治疗方法进行的，但要特别考虑化疗的有限益处以及免疫疗法的潜在作用。对于林奇患者，外科医生必须考虑降低风险的手术，如预防性结肠切除术和子宫切除术（伴或不伴输卵管切除术），谨慎注意术后监测，以及对于林奇综合征患者，并未有试验研究患者保留器官的长期效果如何。

讨论

MMR-D直肠癌很有可能与Lynch综合征有关。MSI-H的散发性癌症通常是由于MLH-1的高甲基化(这也与BRAF中的V600E突变有关)。因此，如果在IHC中发现MLH-1缺陷，通常要检查高甲基化和/或BRAF突变。如果MLH-1高甲基化或BRAF突变，可以认为患者已获得MSI。另一方面，如果MLH-1未高甲基化，或任何其他MMR蛋白缺乏，则患者极有可能患有Lynch综合征，应进行相关基因检测。考虑到有癌症遗传倾向的患者可能不知道自己有癌症家族史(由于收养，死亡年龄较早、家庭规模小)以及生殖系突变，因此，即使没有已知的癌症家族史，也必须对这些患者进行基因检测。

预防性手术可能是林奇综合征年轻患者唯一有效的降低风险的方法。最终，是进行分段直肠切除术还是TPC（IPAA修复术或永久性回肠造口术），倾向于TPC±IPAA 的因素包括：年龄小、复发风险低（无需放射治疗）的早期直肠癌、高风险PV（MLH1和MSH2）、良好的括约肌功能、患者对癌症的恐惧，或患者肠镜检查依从性差。另一方面，患者年龄较大、有严重的并发症、直肠癌晚期（复发的可能性比罹患异位结肠癌更高）、括约肌功能较差、需要盆腔放疗、低风险PV（MSH6 和 PMS2），以及患者肠镜检查依从性良好，都是进行直肠切除术而不进行预防性全结肠切除术的因素。

微卫星不稳定性(MSI)在直肠癌中较少见，但与发病年龄和林奇综合征相关。所有直肠癌患者治疗前都应检测MSI。MSI-H患者对新辅助免疫治疗有显著反应，可提高生存率。Lynch综合征患者手术切除范围需综合考虑。MSI-H直肠癌与Lynch综合征高度相关，患者需每年行结肠镜检查。新辅助治疗是直肠癌治疗的重要环节，需多学科评估。放疗在局部晚期直肠癌中发挥了更大作用，可与化疗协同使用。免疫治疗作为转移性肿瘤治疗的选择，在直肠癌患者中效果显著，可避免手术或降低手术风险。直肠癌患者应根据具体情况选择合适的治疗方案。