关键词：肺转移切除术、肉瘤、存活、预后因素

背景：骨源性和软组织肉瘤的肺转移切除术(pulmonary metastasasectomy, PM)后改善存活的主要预后因素是肺结节的组织学类型、数量和大小、无病间隔(disease-free interval, DFI)。

方法：对1999年1月至2017年12月行PM治疗的69例患者进行回顾性评估。评估决定因素和预后危险因素与总生存期(OS)和无病生存期(DFS)之间的关系。

结果：骨肉瘤是最常见的组织学类型(36.2%)，且在25例中有21例是20岁以下的患者(p < 0.001)。骨源性肉瘤和非骨源性肉瘤患者在年龄(p < 0.001)、结节大小(p=0.033)、手术切缘与结节大小之比(p=0.007)、DFI (p=0.039)方面具有显著差异。单因素分析显示，结节数量(p=0.008)、手术切缘与结节大小之比(p=0.001)和结节的定位(p=0.039)是与DFS相关的重要因素。此外，结节大小(p=0.042)、结节数量(p=0.003)、手术切缘与结节大小之比(p < 0.001)和侧性(p=0.027)是与OS相关的重要预后因素。计算得出DFS和OS的手术切缘与结节大小之比的临界值为0.94。logistic回归分析确定手术切缘与结节大小之比为DFS和OS的共同显著危险因素。

结论：本文作者的研究表明：手术切缘与结节大小之比≥1应被认为是DFS和OS的共同危险因素。因此，在行结节切除术时，尽可能宽的切缘是PM治疗的重点。

肉瘤占成人恶性肿瘤的1%，肺是最常见的转移部位。在肉瘤患者中，孤立性肺转移的发生率约为20%。由于肺转移的耐药特点，不能充分地利用化疗或放疗治疗肺转移瘤。因此，肺转移切除术(PM)被公认为孤立性肺转移瘤的标准治疗方法，且与长期存活相关。应用PM的存活率高于不适用PM而应用化疗的存活率。

尽管有几项回顾性研究已经评估了PM的结果和益处，但由于肉瘤的异质性，尚未披露这种治疗的有效性2 。与提高PM后存活相关的预后因素包括原发肿瘤的组织学类型、肺结节的数量和大小、无病间隔(DFI)、肿瘤倍增时间、患者年龄1-3。文献报道PM术后5年存活率在15 - 52%之间，复发率约为40%。

在这项研究中，作者目的是分析因成骨和软组织肉瘤(STSs)而接受PM治疗的患者的临床特征，并研究PM后与总生存期(OS)和无病生存期(DFS)相关的预后因素。

根据患者年龄和性别，原发肿瘤的组织学类型、表现年龄、定位和局部复发，肉瘤诊断后肺转移的特征如出现时间、数量、大小、定位、侧性和局部复发等特征回顾性分析1999年1月至2017年12月间69例因成骨和STS转移而接受PM治疗的患者资料。

所有患者的原发肿瘤均首先经组织病理学诊断，并在新辅助化疗后通过矫形团队进行根治性手术切除。PM前的计算机断层扫描(CT)和正电子发射断层扫描(PET)的放射性发现（只用CT或者同时用CT和PET）证实了原发肿瘤和孤立性肺转移的完全局部控制。作者的中心于2004年开始使用PET/CT扫描，因此2004年以后的62位患者在术前均做了PET/CT扫描。这些患者的术前PET/CT 扫描未发现淋巴结转移。进行PM治疗的目的是根治性切除转移瘤。本研究对肉瘤患者未进行纵隔和肺门淋巴结的解剖或采样。

如果术前或围手术期可以通过高度敏感多层螺旋CT扫描检测到少于3个身体的同侧转移，则可采用视频辅助胸外科手术(VATS)，其余患者行开胸手术。

成人骨肉瘤患者应用以蒽环类为基础的新辅助化疗3或4个周期，根据新辅助化疗的疗效，采用T-10方案(甲氨蝶呤、阿霉素、环磷酰胺、顺铂、放线菌素- D、博莱霉素)辅助化疗8个周期至1年。对于尤因氏肉瘤和其他STS, VAC/IE方案(长春新碱、阿霉素、环磷酰胺/异环磷酰胺、依托泊苷)或放疗（也可并用）作为新辅助疗法术前治疗四个周期，视疗效用辅助化疗8个周期至1年。

早期的Mayo Pilot II方案(甲氨蝶呤、顺铂、阿霉素、异环磷酰胺)和近年来的EURAMOS方案(甲氨蝶呤、顺铂、阿霉素、异环磷酰胺、依托泊苷)被应用在小儿骨肉瘤患者上作为新辅助化疗3或4个周期，根据疗效不同，应用高剂量甲氨蝶呤作为辅助化疗6-12个月。对于尤因氏肉瘤则采用EICESS-92方案(长春新碱、阿霉素、异环磷酰胺、更生霉素)作为新辅助化疗4个周期，不采用辅助化疗。化疗和患者长期随访由内科和儿科肿瘤科完成。

根据诊断将患者分为“骨肉瘤组”和“非骨肉瘤组”。比较两组患者的年龄、原发肉瘤的定位、DFI，结节的直径、体积、数量、定位和侧性、切缘与结节大小之比、第一次PM的手术类型。

以最大结节为参考，确定大小及切缘与结节大小之比。手术切缘是指从切线（staple line）到结节边缘的距离。组织病理学结果可以用于确定这些参数。

OS的计算是从第一次PM时至死亡或最后一次随访的时间，DFS的计算则是第一次PM时至肺转移复发或死亡时的时间。DFI定义为原发性肿瘤的首次诊断至第一次PM之间的时间。评估预后危险因素与OS和DFS之间的关系。

通过IBM SPSS Statistics23软件分析数据。采用Kolmo- gorov-Smirnov检验评估数据分布。将连续变量汇总为均值±标准差的形式。分类数据以百分比表示，对两组采用Fisher精确检验，多于两组则采用Pearson卡方检验来进行比较。对正态分布和异常分布的数据分别进行Student's  t检验和M tann-Whitney U检验。

使用Kaplan-Meier和Mantel-Cox (log rank)分析检查OS和DFS以及各因素对死亡率的影响。Cox回归分析确定各因素对DFS和OS的影响。用接受者操作特征曲线分析计算手术切缘与结节大小之比的临界值，并采用logistic回归模型进行显著性分析。所有检验均以p< 0.05为统计显著性水平。

该研究得到了机构伦理审查小组的批准。收集数据不需要征得患者同意。

患者平均年龄(男43例，女26例)，诊断原发肿瘤时25.32 ±14.30岁(范围2-70岁);第一次PM时30.13±14.00岁(范围11-75岁)。骨源性肉瘤是最常见的组织学类型(36.2%)，其次是尤氏因肉瘤(24.6%)和滑膜肉瘤(18.8%)。原发部位为下肢47例(68.1%)，上肢15例(21.7%)。共计进行102次手术。肺楔形切除术(44.12%)为最常见的手术方式，其次为视频胸腔镜手术(41.18%)。

在第一次PM的分析中，一次切除的结节数在1(48例，69.6%)到9个(1例，1.4%)之间。最大结节的平均大小为23.61 ±22.61mm(范围2-140mm)。12例(17.6%)为双侧结节。第一次PM最大的解剖切除类型是肺段切除术或肺叶切除术的发生率为7.24%(5例)。38例(55.1%)采用开胸手术，31例(44.9%)采用VATS手术。4例(5.8%)患者因肿瘤肿扩大未能完全切除。DFI的平均值为28.32 ±29.78个月(范围5-134个月)(►表1)。所有患者均在PM后接受化疗。

表1 患者特征

年龄在20岁以下的患者中骨肉瘤是最常见的组织学类型，25例中有21例出现在这个年龄组(p < 0.001)。所有骨肉瘤病例年龄均小于40岁(p < 0.001)。尽管如此，几乎所有其他组(14例中13例)包括恶性纤维组织细胞瘤，脂肪肉瘤，软骨肉瘤和多形性细胞肉瘤均为在20岁以上被观察到(p < 0.001)。此外，切除的肿瘤的组织学类型中骨肉瘤的手术切缘与结节大小之比为最高(p = 0.018)。组织学类型与DFI无显著相关性。

不同组间在年龄(p < 0.001和p=0.002)、结节大小(p=0.033)、手术切缘与结节大小之比(p=0.007)和DFI (p=0.039)方面有显著差异。第一次PM在性别、原发肉瘤部位，结节体积、数量、定位、侧性，复发、手术类型等方面无显著差异(►表2)。

表2 骨肉瘤患者与非骨肉瘤患者预后因素的比较

第一次PM后随访时间的中位数为35个月(范围2-194个月)。预计5年存活率为48%，中位数为43个月，DFS为五年的比例为38%，中位数为22个月（►图1）。

图1 肺转移切除术后的无病生存期（A）和总生存期（B）

DFS和OS的手术切缘与结节大小之比的临界值都为0.94，优势比分别为4.727和6.587。根据临界值，将比率分组为≥1和＜1的两组。

单因素分析显示，结节数量(p=0.008)，手术切缘与结节大小之比(p=0.001)和结节的定位(p=0.039)是与DFS相关的显著因素(►图2).此外，结节大小(p=0.042)，结节数量(p=0.003)、手术切缘与结节大小之比(p ＜0.001)和侧面偏重性(p=0.027)是与OS相关的重要预后因素(►图3）(►表3）。多因素分析显示，手术切缘与结节大小之比是DFS的独立预后因素(►表4)，而结节数量和手术切缘与结节大小之比均是OS的独立预后因素logistic回归分析确定手术切缘与结节大小之比为DFS和OS的共同显著危险因素(►表6)。

图2 无病生存期的显著危险因素：（A）结节数量,（B）手术切缘与结节大小之比，（C）结节定位

图3 总生存期的显著危险因素：（A）结节大小，（B）结节数量，（C）手术切缘与结节大小之比，（D）侧性

表3 与DFS和OS相关的单因素分析

表4 与DFS相关因素的多因素分析

表5 与总存活率相关因素的多因素分析

表6 logistics回归模型中对存活切缘与结节大小之比的分类表

特别地说，肺转移是STS的不良预后因素，但PM可延长特定患者的存活期。因此，当化疗和放疗没有显示任何明显疗效时，PM仍然是STS治疗的基础。

在这项研究中，5年总生存期的比例为48%，中位数为43个月。与最近的研究相比，这是一个相似且良好的结果。此外，与相同研究相比，作者高度选择的患者这组的5年DFS(比例43%，中位数为40个月)显著较高。这可能是因为患者的选择受组织学类型、肿瘤分级和侵袭性、转移数量、定位和侧性等存活危险因素的影响。此外，本研究中所有患者在原发肿瘤切除前后和PM后均接受了化疗。VATS率为45%的入路类型是患者选择的另一个标志。

在最近的一些研究中，组织学类型被认为是一个预后因素，但我们在比较最常见的组织学类型时并没有发现任何差异。我们将患者分为骨源性肉瘤和非骨源性肉瘤两组，并根据患者特点对两组进行比较。骨肉瘤多见于20岁以前，没有在40岁之后被确诊的。结节大小和手术切缘与结节大小之比在骨肉瘤组有显著差异。这些差异可能是由于肉瘤的特性和对小儿转移性疾病患者进行密切的随访而导致的。虽然作者预期可能会有因这些因素而导致的差异，但最终的结果是这两组的存活率无显著差异。另一方面，DFI在骨肉瘤组中明显更短，作者认为这是没有差异的原因之一。

最近的文献研究大多提到DFI是肺转移肉瘤患者存活的一个非常重要的预后因素。特别是认为超过12个月的DFI是DFS和OS的重要预后因素。

在作者的研究中，没有发现DFI和存活之间的相关性，尽管根据间隔有不同的分组变化。这可能是由于研究中纳入患者的人数和组织型分布的影响。与作者的研究相似的其他研究也报道了类似的结果，也就是没有差别。

在先前发表的涉及大量患者的研究中，报道了结节数量、结节大小、侧性和完全切除是主要的危险因素。单因素分析显示结节数量、手术切缘与结节大小之比、定位是DFS 的显著危险因素，结节大小、结节体积、结节数量、手术切缘与结节大小之比、侧面偏重性是OS的显著危险因素。DFS和OS的共同危险因素有结节数量及手术切缘与结节大小之比。经过多因素分析，这个比值是DFS的共同显著危险因素的p=0.001，是OS的共同显著危险因素的p=0.006。该因素的临界值被确定为0.94，表明患者可以被分为< 1和≥1的两组。logistic回归分析结果也认为这一比值是一个重要的预后因素。因为结果已知，所以作者没有评价完全切除的效果。相反，作者检查了被认为更有意义的手术切缘与结节大小之比。这一分析表明了去瘤手术切缘长度对复发和存活的重要影响。

肿瘤侵犯肺门和纵隔淋巴结的情况非常罕见，尤其是肉瘤中，因此淋巴结清扫在肉瘤患者治疗中的作用仍然存在分歧。由于这一分歧，一些中心不进行淋巴结取样或清扫，而另一些中心则倾向于淋巴结取样或彻底清扫。作者的中心一般不进行淋巴结采样或清扫，特别是在CT和PET/CT扫描阴性的患者中，即在围手术期没有明显淋巴结累及的情况下。

手术入路的类型是当今的一个常见问题。选择手术入路类型的主要决定因素是结节的数量、定位和侧面偏重性。有两项研究，其中一项只包括肉瘤患者，另一项只包括结直肠癌患者，应用了VATS(结节小于3个，外周定位)，都获得了类似的存活效益。对于分布于外周且数量较少的结节作者也更倾向于使用VATS，发现DFS与OS没有差异。此外，实质保护手术是PM的一个重点，因此外科医生在选择入路时必须考虑到这一点。

在评论时应考虑本研究有一些局限性。这是一项基于单一中心的回顾性研究，因此所使用的方法可能不能推广到其他中心。此外，由于采用回顾性设计和缺失数据，无法分析原发性肉瘤分级对存活的影响。

对于发生肺转移的肉瘤患者，PM似乎是最佳选择。根据PM，化疗/放疗对存活的疗效是有限的。文章报道了结节的大小、数量和定位、DFI、完全切除、侧性是存活的主要危险因素。尽管这一预后因素应得到大量患者的随机对照研究和meta分析的支持。作者的研究表明，手术切缘与结节大小之比≥1必须作为DFS和OS的共同危险因素，因此，尽可能地宽切缘切除结节是PM治疗的重点。