颅咽管瘤（CP）是起源于颅咽管残余组织的罕见 WHO I 级良性脑肿瘤，位于鞍区及周边区域，分为造釉细胞型（ACP）和乳头状（PCP）型。ACP 好发于 5-15 岁儿童及 45-60 岁成人，PCP 多见于 50-74 岁成人。其主要治疗方式为手术联合放疗，但因肿瘤紧邻下丘脑-垂体轴，患者预后较差，而ACP的靶向分子治疗尚未见报道。免疫检查点抑制剂已成功治疗多种肿瘤，本研究旨在为儿童 ACP 寻找相关治疗靶点。CD161 是 KLRB1 基因编码的抑制性 T 细胞受体，既往研究证实敲除KLRB1可增强T细胞介导的胶质瘤细胞毒性，且其在多种肿瘤中可作为免疫治疗靶点，但尚未见其在 ACP 中的相关研究。本研究通过GEO数据库获取 GSE94349（51 例）和 GSE68015（31例）数据集的 RNA 测序数据，采用生物信息学技术系统研究ACP中KLRB1的表达特征并验证结果。作为首个相关系统性研究，KLRB1 有望成为 ACP 免疫靶向治疗的研究热点。

结果：

图1：（A）GSE94349 与 GSE68015 数据库中，KLRB1在造釉细胞型颅咽管瘤（ACP）中的特异性富集（非配对t检验）；（B）免疫组织化学结果显示，KLRB1 在 ACP 中呈阳性表达，在正常脑组织中呈阴性表达；（C）免疫荧光结果显示，KLRB1 与 T 细胞存在共表达。

图2：KLRB1 与造釉细胞型颅咽管瘤（ACP）的免疫调控及炎症反应密切相关。（A-D）GSE94349 与 GSE68015 数据库中，与 KLRB1 关联最密切的生物学过程（BP）及细胞组分（CC）；（E-H）GSE94349 与 GSE68015 数据库中 KLRB1 的分子功能（MF）及京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析。

图3：KLRB1 表达水平与免疫功能富集评分的相关性分析。（A、B）热图展示 GSE94349 与 GSE68015 数据库中患者的 KLRB1 表达水平及免疫功能富集评分（样本按 KLRB1 表达量升序排列）；右侧直方图与折线图分别呈现相关性分析的相关系数（R 值）及统计显著性（p 值），多数免疫应答相关基因与 KLRB1 表达呈显著正相关。

讨论

造釉细胞型颅咽管瘤（ACP）是一种严重危害人类健康的罕见疾病，患者经手术切除联合放疗后预后仍较差，亟需探寻新的治疗方式。免疫治疗已在多种肿瘤中证实有效，但ACP的靶向免疫治疗尚未开发。本研究分析 GSE94349 与 GSE68015 数据库的 RNA 测序数据，发现 KLRB1 在 ACP 中高度富集，且在 ACP 免疫应答中发挥重要作用---这一功能在其他肿瘤亚型中也已得到证实，例如体内外实验表明敲除 KLRB1可增强胶质瘤浸润T细胞的抗胶质瘤功能，推测ACP中KLRB1高表达可能通过削弱T细胞抗肿瘤功能发挥作用。

既往研究发现先天免疫应答参与颅咽管瘤囊肿形成的发病机制，与本研究结果一致：KLRB1 表达与先天免疫呈正相关，提示其可能参与 ACP 囊壁形成的病理过程。同时，KLRB1 与 IL-6 家族基因、IgG、LCK、STAT1、HCK 及干扰素等多种炎症反应基因高度正相关。慢性炎症在多数肿瘤的发生发展中起关键作用，肿瘤微环境中的炎症细胞与细胞因子可促进肿瘤生长、进展及免疫抑制。已知 IL-6 及 IL-6R 高表达可促进 ACP 细胞迁移，而 CP 的病理分型、手术范围、钙化程度均与炎症密切相关，IL-6 激活等炎症反应还参与 ACP 的增殖与侵袭，推测 KLRB1 可能通过调控炎症反应参与 ACP 的侵袭过程。KEGG 分析显示KLRB1与细胞因子信号通路激活密切相关。旁分泌理论指出，特定细胞群可通过分泌细胞因子诱导 ACP肿瘤生长，提示KLRB1可能促进 ACP 增殖。

未来研究方向：基础机制探究：建立稳定的 ACP 细胞模型或动物模型，通过基因敲除 / 过表达实验，明确 KLRB1 对 T 细胞毒性、炎症因子分泌的调控机制。临床转化研究：开展前瞻性临床研究，收集 ACP 患者肿瘤样本与临床数据，验证 KLRB1 作为预后标志物的价值，并探索抗 CD161 抗体（KLRB1 抑制剂）在 ACP 免疫治疗中的疗效。联合治疗探索：分析 KLRB1 与 PD-1/PD-L1 等已知免疫检查点的表达关联，评估联合抑制方案对 ACP 的治疗潜力。

本研究首次证实 KLRB1 在 ACP 中特异性高表达，且其表达与 ACP 的免疫反应（尤其是 T 细胞介导免疫）、炎症激活密切相关，提示 KLRB1 可能成为 ACP 免疫治疗的潜在靶点。未来可通过开发 KLRB1 抑制剂，逆转 ACP 的免疫抑制微环境，联合传统手术与放疗，改善患者长期生活质量。同时，KLRB1 优异的诊断特异性也为 ACP 的早期诊断提供了新的分子标志物，具有重要的临床应用前景。

结论

造釉细胞型颅咽管瘤（ACP）的治疗仍需进一步探索，传统治疗与免疫治疗相结合或能为患者带来更多获益，而KLRB1有望成为新兴的免疫治疗靶点。