背景：球囊肺血管成形术(BPA)是针对不能手术的慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的一种有前途的介入治疗方法。支持BPA的证据越来越多，但长期的数据仍然缺乏。剑桥肺动脉高压结局评估(CAMPHOR)在症状、活动和生命质量(QoL)三个方面评估肺动脉高压患者被证实。本研究的目的是评估BPA对不能手术的CTEPH患者在这些方面的长期影响。

方法：在2014年3月至2019年8月间，技术上不能手术，有着BPA靶病灶的患者被纳入了这项前瞻性、观察性的研究。CAMPHOR评分在比较基线(第一次BPA前)和最后一次介入6个月后之间进行比较，以及评估每年随访的评分。

结果：共有152名患者完成了整个系列的BPA介入治疗，并进行了28周(四分位间距[IQR]: 26-32)的随访。在最后一次干预后96周(IQR: 70-117)、178周(IQR: 156-200)和250周(IQR: 237-275)进行进一步的包括CAMPHOR评分的随访评估。从基线到最后一次随访，症状、活动和QoL的CAMPHOR评分从9 (IQR: 6-14)提高到3 (IQR: 0-9) (p<0.001)， 8 (IQR: 5 - 12)提高到4 (IQR: 2-8) (p<0.001)， 5 (IQR: 2-9)提高到1 (IQR: 0-5) (p<0.001)。

结论：BPA对不能手术的CTEPH患者的症状、体能和生命质量有长期、显著的改善作用。

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的手术治疗已有多年，肺动脉内膜切除术(PEA)仍然是金标准的治疗方法。然而，两个国际CTEPH登记处清楚地表明，只有大约三分之二的CTEPH患者适于手术治疗;其余患者若仅采用保守治疗，预后较差。针对这一特殊群体的患者，日本中心最初建立了球囊肺血管成形术(BPA)。

如今，BPA项目在许多国家都可以进行，在专家中心取得了优异的的结果。与2014年批准的利奥西呱药物治疗相比，BPA似乎对物理和血流动力学的改善有更大的影响。支持BPA的证据越来越多，包括一些长期结果的报告，且一项随机对照实验研究显示了有希望的结果。因此，建议在不能手术的CTEPH患者中使用BPA。然而，治疗的概念，包括适应症、技术表现、靶向性肺动脉高压(PH)药物的使用和随访的概念在不同的中心存在差异。因此，在随访期通常为6 - 12个月的情况下报告了不同的结果。此外，肯定有一个陡峭的学习曲线也影响治疗结果。

在大多数出版物中，主要使用肺血流动力学来描述BPA治疗后的结果。然而，世界卫生组织功能等级(WHO FC)和生命质量(QoL)的评估具有临床意义，并影响治疗决策。剑桥肺动脉高压结局评估(CAMPHOR)是评估这些参数的一个既定工具。本研究的目的是使用CAMPHOR评分来评估在单一转诊中心不能手术的CTEPH患者接受BPA治疗后对生命质量的长期影响。

研究设计

本观察性队列研究是基于单中心前瞻性收集数据的回顾性分析。所有患者都被详细告知该研究的研究性质，包括潜在的风险和益处，并给予书面知情同意参与。当地伦理委员会批准了该研究(AZ 43/14，Giessen大学伦理委员会)。所有数据都被收集并管理在一个有密码保护的数据库中。纳入的所有CTEPH患者也被纳入国际CTEPH协会(NCT02656238)的新国际CTEPH数据库。此外，一些纳入的患者也被纳入了国际BPA登记处(NCT03245268)和/或是以前出版物覆盖的队列的一部分或参与了合作研究中心(CRC1213)正在进行的研究。通讯作者拥有本研究所有数据的全部访问权，并对其完整性和数据分析负责。

BPA的患者选择

我们中心是CTEPH治疗的国家和国际参考中心，每年进行超过150例PEA手术和250例BPA介入。在一个多学科的CTEPH会议上，由一个专家团队对患者进行常规评估。2014年3月至2019年8月期间技术上不能手术的患者被纳入本前瞻性、观察性队列研究。诊断检查和治疗决策已经叙述。有症状的患者在3个月的有效抗凝治疗后被确诊为CTEPH，这些患者至少表现为WHO FC II，静息时平均肺动脉压(mPAP)至少为25mmHg，并且在计算机断层摄影和/或常规双平面肺动脉血管造影上有持续的肺血管病变。有经验的的PEA外科医生根据高质量影像、肺血流动力学严重程度和并发症进行手术可行性评估。如果PBA的靶病灶(即，亚段定位的周围狭窄、完全闭塞或形成有组织血栓的长段网络)通过肺血管造影被识别出来，则技术上不能手术的患者被纳入研究。没有活动性肿瘤患者被纳入BPA项目。在有疑问的情况下，肿瘤专家会诊排除不良预后。患者通常使用PH药物治疗，如果WHO FC仍处于II期及以上，则计划至少在3个月的药物治疗后进行BPA治疗。PH药物治疗保持不变，直到6个月的随访后。排除无全套介入治疗和6个月随访的患者。

临床评估及随访

所有患者在第一次BPA介入前和最后一次介入后6个月都进行了标准化评估。评估包括WHO FC、CAMPHOR评分、6分钟步行距离、血清脑钠肽N端片段(NT-proBNP)水平、超声心动图和右心导管置入术。在一年的时间内，对样本生存、WHO FC、当前用药(抗凝、PH药物、长期供氧)和CAMPHOR评分进行电话访问和书面询问。

球囊肺血管成形术

BPA是一种分阶段进行的手术，依据疾病的严重程度和肾功能情况，每次治疗的肺段数量有限。所有手术均在局麻下意识清醒的患者中进行。标准程序在前面已详细描述过。简单来说，使用外周静脉通路，在肺动脉内放置一个鞘，并将导管插入目标节段动脉。导丝穿过病变后，用球囊充气扩张血管阻塞处。术后结果由肺血管造影术证实，有时辅以光学相干断层摄影术。改善的顺行血流，良好的实质灌注和快速静脉回流被认为是成功的治疗。

数据分析

所有连续变量视情况而定，表示为平均数±标准差或中位数和四分位数间距(IQR)。分类变量报告为数量和百分比。使用Shapiro-Wilk检验评估参数分布。、采用Wilcoxon符号秩检验对正态分布的连续变量参数进行比较，对所有其他连续变量采用Mann-Whitney u检验。分类变量采用χ2检验和Fisher-Yates检验。对于每个时间点组合的配对样本，采用Fisher或Wilcoxon检验对WHO FC和个体CAMPHOR参数在观察时间内进行比较。所有统计检验均采用SPSS 22.0软件进行。双尾p值<0.05认为有统计学意义。报告的p值将在探索的意义上加以解释。

队列选择和基线特征

在2014年3月至2019年8月期间，152位无法手术的CTEPH患者接受了整个系列的BPA介入(从第一次最后一次介入持续时间为38周[IQR: 30-48])，并在最后一次介入后6个月进行了随访评估。总共实施了846项介入措施，涉及每个患者5.6(±1.3)个疗程和11.5(±2.9)个肺段。第一次电话访问和书面询问在最后一次介入后96周(IQR:70 - 117)，第二次在178周(IQR:156-200)，第三次在250周(IQR:237-275)。不同时间点的数据分别来自113例、81例和32例患者。此外，最后一次BPA治疗后1年的生存数据来自115例患者，2年后来自102例患者，3年后来自72例患者，4年后来自46例患者，5年后来自13例患者。表1总结了CTEPH患者的人口统计学特征和基线特征。

BPA后6个月的体能、生命质量和血流动力学反应的影响

中期结果显示CTEPH患者的体能、生命质量和肺血流动力学有显著改善，见表2。所有临床相关变量均有改善：例如，mPAP从40.4 (±10.4)mmHg降至31 (±10.4)mmHg，肺血管阻力从6.8 (±2.8)WU降至4.3 (±2.0)WU。

患者报告BPA后的长期预后

图1显示了患者从基线到第一次随访和所有进一步访问的WHO FC的进展:基线时3.2%的患者属于WHO FC I - II，最后一次介入6个月后89.4%的患者属于FC I-II。此后，该比例轻微下降至78.7%(96周时)，然后保持稳定(178周时78.6%；252周时81.3%)。从基线到最后一次随访，症状、活动和QoL的CAMPHOR评分从9 (IQR: 6-14)提高到3 (IQR: 0-9) (p<0.001)，8 (IQR: 5 - 12)提高到4 (IQR: 2-8) (p<0.001)，5 (IQR: 2-9)提高到1 (IQR: 0-5) (p<0.001)(图2)。治疗节段数、肺血流动力学与生命质量之间无相关性。表3总结了CTEPH患者在基线和随访期间的PH靶向用药情况。

BPA后的死亡率和长期预后

在BPA治疗后的长期过程中，共有6例患者死亡:1例死因与PH相关，另2例(各)死于急性肺栓塞和肺癌。另有3名患者死于不明原因。1年、2年、3年和4年生存率分别为98%、95.5%、94%和92%。

表1. 不能手术的CTEPH患者的基线特征

表2. BPA对不能手术的CTEPH患者的中期影响(最后一次介入后28[26-32]周)

图1. 不能手术的CTEPH患者BPA前后的WHO功能分级。

6-MFU，随访6个月；BPA，球囊肺血管成形术；CTEPH：慢性血栓栓塞性肺动脉高压;WHO FC，世界卫生组织功能分级。

图2. CTEPH患者BPA前后的CAMPHOR评分(症状、活动和生命质量)。**P <0.01, ***P <0.001。6-MFU，随访6个月; CTEPH：慢性血栓栓塞性肺动脉高压

表3. 肺动脉高压靶向用药

在本研究中，我们检测了BPA对患者报告结果的长期疗程的影响。主要发现是BPA对CAMPHOR问卷中的所有领域(症状、活动和生命质量)都有显著的改善，并且这些改善持续数年;因此，CTEPH患者行介入治疗后的长期生存是有希望的。

在过去的十年里，BPA经历了一次复兴。1988年第一例病例报告后，这种手术在美国和德国以一定的规律性实施。然而，由于严重并发症的高发生率，这种手术被放弃了。直到日本中心对该方法进行了改进，它才得以确立。在2022年欧洲最新的指南中，BPA由于数据量的增长而被推荐为更高水平的证据。关于BPA后3.5年的血流动力学的有前景的结果已经被报道。然而，目前还没有关于长期生命质量结果的数据。一些研究已经在关注BPA后的生命质量:欧洲生命质量五维度量表(EQ-5D)和简式量表(SF-36)结果的改进已被报道，但这两种评估方法都是评估健康状况的相当一般的问卷调查，而不是评估PH患者生命质量的特定工具。只有一项研究利用CAMPHOR评分，在干预前和三次干预后三个月进行评估，发现生命质量领域的改善（(△-1.5±4.8, p＝0.11），结果不如我们的研究明显。

在本研究中，我们提供了第一个关于介入后生命质量的长期结果:我们证明BPA可显著改善生命质量，且持续至少5年(CAMPHOR生命质量:5 [IQR: 2-9] vs 1 [IQR: 0 - 5])。此外，长期生存率也很好—4年后达92%。相比之下，在英国，可手术的CTEPH患者的CAMPHOR生命质量在PEA后1年内从基线的11±11提高到3±10。有趣的是，临床或血流动力学参数与生命质量之间没有相关性。这可能与患者数量有关(这仍然是使用BPA治疗不可手术的CTEPH患者的一个相当大的队列)。

由于几个潜在的局限性，我们的研究必须谨慎评估。特别是，这是一个单中心、回顾性试验。然而，所有的数据都是前瞻性收集的，本研究构成了使用BPA治疗不能手术的CTEPH患者的最大队列之一，并进行了长期随访。另一个限制是缺乏没有行介入治疗的对照组。最后，PH药物的可能效应还不清楚;大多数患者已经在基线时使用PH药物，因此，如果存在这种影响，在这个队列中也很难测量。此外，我们发现，与日本试验相比，使用BPA治疗后的医疗患者比例更高。可能的原因以及血流动力学结果的差异已在前面讨论过。

综上所述，BPA不仅能显著改善肺血流动力学，还能改善体能和生命质量。且对生命质量的影响会持续数年。因此，BPA似乎是一种非常适合于不能手术的CTEPH的治疗方法。