↓ 消化病学专题丨18

结直肠癌（CRC）是美国癌症相关死亡的第二大原因。CRC的发病率曾经局限于老年人群，在50岁以下的患者中，其发病率正在增加，其病因尚不确定。一种假设在于肠道微生物组的影响。近年来，微生物组（细菌、病毒、真菌和古细菌）的集合在癌症发展中的重要性得到了澄清和阐述。值得注意的是，微生物组对癌症发展、进展和治疗反应的影响已被记录在各种癌症中。

而只有幽门螺杆菌（胃癌、胃淋巴瘤）、人瘤病毒（宫颈癌、口咽癌和肛门生殖器癌）、乙型和丙型肝炎病毒（肝细胞癌）、EB 病毒（鼻咽癌和伯基特淋巴瘤）、人疱疹病毒8型（卡波西肉瘤）、埃及血吸虫（膀胱癌）、人T细胞淋巴细胞病毒（成人T细胞白血病和淋巴瘤）、Opisthorchis viverdine（胆管癌）和华支睾吸虫（胆管癌）已被世界卫生组织认定为直接导致癌症发展，微生物通过直接细胞损伤、有毒物质的产生和宿主免疫反应的改变与结直肠癌的发展有关。确定哪些机制是主要驱动因素，而不是单一致病微生物，可能更具影响力，因为细菌群落结构的状态很可能是CRC发展的诱因，而不是单个微生物。

微生物组和结直肠癌筛查

目前关于结直肠癌筛查的建议纳入年龄、家族史、既往息肉和炎症性肠病（IBD）等的结直肠癌发生危险因素。对于低风险个体，使用肿瘤DNA检测技术提供了一种对患者友好的筛查和早期检测方法，但确实依赖于恶性肿瘤的存在。然而，这些测试的假阳性率高达 76%，需要进行诊断性结肠镜检查。确定微生物组群落结构变化或特定微生物存在的关联可能提供另一种筛查方法来检测尚未发生CRC的高危个体。结直肠癌被认为是以逐步发展的方式，从增生性息肉开始，这些息肉以进行性方式积累遗传畸变，直至癌症。先前的研究表明，随着这些息肉发展为癌，微生物群落结构会发生变化，并提供了一个潜在的机会，可以在癌发病之前通过非侵入性方式检测癌前病变。一些临床试验试图利用这些注意到的变化来更早地确定结直肠癌发生过程（表1）。

表1. 评估微生物组在结直肠癌筛查中的作用的选定实验

饮食对微生物组和结直肠癌发展的影响

许多工作都集中在饮食在结直肠癌发展中的作用。一项随访研究表明，高微生物硫饮食导致结直肠癌风险增加（年龄调整后 OR 1.21，p = 0.008），这是由远端结肠癌和直肠癌的增加（年龄调整后 OR 1.53，p < 0.0001）驱动的。 有趣的是，Bilophila wadsworthia和Erysipelotrichaceae细菌21_3都是硫代谢细菌，并被证明与CRC有关，在高硫微生物饮食中富集。

膳食纤维摄入量与结直肠癌和结肠腺瘤形成的发生率呈负相关。50岁以下患者CRC发病率的显着增加被怀疑部分与纤维摄入量减少有关。这似乎是继发于纤维对肠道微生物群的影响。丁酸盐已被证明通过抑制体外增殖和诱导细胞凋亡而具有强大的抗癌特性。与丁酸盐类似，短链脂肪酸乙酸盐和丙酸盐具有相似的抗炎特性和抑制组蛋白脱乙酰酶的能力，从而抑制癌细胞增殖和细胞凋亡诱导。产生丁酸盐的细菌丁酸梭菌被证明可以抑制结肠肿瘤的形成。鉴于上述发现，通过饮食调节或益生菌/细菌补充剂对微生物组进行非药物操作是降低结直肠癌发病率的一种有吸引力的干预措施。正在进行的临床试验旨在改变饮食，以控制微生物组以降低CRC风险（表2）。

表2. 研究饮食对微生物群和结肠直肠癌影响的选定试验

微生物组介导的肠粘膜屏障损伤

结肠上皮和相关的粘膜内膜与摄入的毒素持续接触，旨在帮助与宿主及其微生物群建立共生和致病关系。结肠粘液层实际上由两层组成，内层没有细菌，与结肠上皮直接接触。这种屏障的破坏可导致反复的上皮损伤，随着时间的推移，可能导致可能进展为CRC的遗传畸变。IBD患者微生物组的变化已被证明会诱发炎症。有趣的是，无菌小鼠（出生和长大的小鼠没有接触微生物）不会患上IBD，并且将人类粪便从健康志愿者移植到患有葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎的大鼠中，减少了结肠的炎症状态并恢复了肠道微生物群的自然多样性。肠道微生物组直接与结肠上皮的保护性粘膜层相互作用。微生物组稳态或粘膜完整性的破坏可导致炎症增加和结肠癌形成，这表明这些宿主因素之间存在微妙的平衡。

微生物组对结直肠癌免疫监测的相互作用

宿主免疫系统的一个重要作用是免疫监视，但癌症的一个标志是肿瘤细胞避免免疫检测和破坏的能力。Yu及其同事使用继发于肿瘤内免疫环境改变的结肠癌偶氮-甲烷-葡聚糖硫酸钠（AOM-DSS）模型证明，具有不同微生物组群落的两个小鼠菌落以不同的速率发生结肠癌。这项研究证明了细菌调节粘膜免疫和炎症的能力。最近，幽门螺杆菌已被公认为一种免疫原性肠道细菌，能够在小鼠模型中减轻CRC的形成。在结肠癌的AOM-DSS模型中，用这种细菌定植的小鼠减少了结肠癌的形成。因此，肠道微生物组能够改变固有层中细胞的免疫监视，并调节瘤内免疫细胞的浸润和活性。这些信息可能有助于识别对免疫治疗有反应的肿瘤。

结直肠癌发展中的产毒菌

已经确定了三种具有直接细胞损伤独特机制的特定细菌。首先，大肠杆菌很普遍，但在胃肠道中的丰度较低。携带pks基因毒素岛的大肠杆菌加速了CRC小鼠模型中的结肠癌发生。其次，ETBF已被证明通过其脆弱芽孢杆菌毒素（BFT）促进结肠癌发生。第三，有核梭杆菌虽然不特异性分泌有毒化合物，但由细胞核镰刀菌表达的粘附分子FadA似乎指导了这种细菌的致癌特征。

微生物组和结直肠癌对治疗的反应

标志性研究表明，微生物组在黑色素瘤和肺癌中对CTLA4 和PD-1/PD-L1 抑制的免疫治疗反应中的作用支持了这些系统之间的关键相互作用。从临床角度来看，免疫检查点阻断在CRC中的用途有限，因为微卫星稳定的肿瘤（大多数 CRC）对这些疗法没有反应，而微卫星不稳定性高（MSI高）肿瘤。微生物组如何影响所有CRC的抗肿瘤反应，与MSI状态无关，是一个积极关注的领域（表3）。这些研究表明，微生物组可以改变结肠癌对免疫疗法的反应，并可能为未来的研究提供切入点。微生物组也被证明会影响对CRC中使用的更传统的化疗的反应。伊立替康已被证明对CRC具有活性，并且是常见的FOLFIRI化疗方案的一个组成部分。已经证明，肠道微生物组可以将伊立替康代谢的副产物转化为其原始活性形式。这会导致剂量限制性腹泻，从而妨碍CRC 患者的适当剂量和治疗时机。以更直接的方式，核镰刀菌已被证明参与对5-fu尿嘧啶（5-F U）和氧阿利铂治疗的耐药性，这些治疗是FOLFOX 和FOLFIRI 治疗CRC方案的组成部分。这是一个称为药物微生物组学的新兴研究领域。这个活跃的研究领域旨在利用微生物组来达到药物代谢、疗效和缓解副作用的目的。

表3. 研究在结直肠癌治疗中微生物群相互作用的选定试验

结论

微生物组与癌症关系的重要性，称为癌生组，鉴于微生物组已被证明在多种癌症中发挥作用，因此不再是一个争论的领域。各种技术的进步及其成本的降低，如测序，促进了这一领域的快速增长。除了单纯的关联之外，肠道微生物组现在被认为与CRC的发展有密切的关系。虽然不太可能确定导致结直肠癌发展的单一致病微生物，但更好地了解肠道微生物组群落结构将产生有关该疾病发病机制的重要细节。从临床角度来看，熟悉本综述中提出的概念很重要，因为在利用和修改每位患者的微生物组进行CRC筛查、预防和治疗方面正在取得快速进展。但必须意识到，这个不受监管的领域目前在CRC预防或治疗方面没有显示出益处。尽管已知免疫系统参与，但免疫疗法在其他癌症中的成功并不一定适用于结直肠癌。需要进一步了解微生物组如何改变CRC肿瘤微环境和免疫反应。综上所述，对微生物组和CRC发展作用的研究在过去20 年中取得了巨大的进步，旨在成为首批由单个微生物组决定治疗和治愈的癌症之一。