↓ 有机化学专题丨18

Securinega类生物碱是一类具备特征性的四环骨架结构的生物碱分子，这一类分子的许多成员具备良好的生物活性，包括分化诱导活性、多药耐药性逆转活性，一些针对神经系统以及心血管系统的生物活性同样也有报导。一些securinega类生物碱的衍生物也被报导能够抑制DNA拓扑异构酶I（Topo I）。从合成化学的角度看，这一类分子的合成难点主要来源于其多环结构以及氧化态。相比其家族中结构复杂度较低的成员如allosecurinine，拥有寡聚化骨架的高阶securinega类生物碱以及具备高度氧化骨架的securinega类生物碱的化学合成仍然是亟待解决的问题。

本文作者选择了4-hydroxyallosecurinine (4)和securingine F (5)作为合成目标。这两个分子的骨架具有一定程度的氧化，包括N-氧化和羟基化，这样的结构特点使得它们可以方便地连接其他分子和结构，从而应用到到诸如抗体-药物偶联物的研究中去。Securingine F (5)可以基于1,2-Meisenheimer重排逆推至4-hydroxyallosecurinine (4)，随后可基于碳氢键异构化逆推至中间体7 （图 1）。中间体8被认为可以基于骨架重排反应合成中间体7，而后可进一步基于碳氢键异构化逆推至中间体9。中间体9的delta-胺化不饱和酯结构使得其可以通过氮杂1,6-Michael加成从已知的化合物10合成。

化合物10可通过四步从化合物11、化合物12合成，之后进行羟基脱保护得到中间体13，Boc保护随后在酸性条件下被除去，而后分子在碱性条件下发生分子内共轭加成得到中间体9 （图2）。通过光催化的碳氢键异构化反应，这一中间体随后被顺利转化为中间体8。这一关键反应经由一系列的自由基中间体，2号位的氢原子首先发生氢原子转移（Hydrogen Atom Transfer，HAT），形成的自由基随后发生翻转得到中间体15，之后再和体系中的硫酚发生HAT得到中间体8。整个反应为热力学驱动，最终得到更稳定的异构体。中间体8随后进行双甲磺酰化，7号位的甲磺酸根迅速经由分子内亲核取代离去，形成氮杂环丙烷正离子17，之后脱去一个质子得到骨架重排的中间体18。4号位的甲磺酸根随后与对硝基苯甲酸铯发生分子间亲核取代得到对硝基苯甲酸酯19，之后在碱性条件下醇解得到4-hydroxyallosecurinine，而后进行N-氧化并发生1,2-Meisenheimer重排得到Securingine F。

图2. 4-hydroxyallosecurinine (4)和securingine F (5)的全合成

这篇文章来自韩国科学技术院（Korea Advanced Institute of Science & Technology，KAIST）的Sunkyu Han课题组，他们组在这一类生物碱的全合成上做了不少工作，感兴趣的读者可以去仔细读一下原文以及他们组的一篇综述（Acc. Chem. Res. 2023, 56, 140），讨论了一些他们组的工作和思路。

本文的最大亮点我认为在于异构化反应的应用，显著地使得整个合成变得简明高效。这篇文章里应用了Ellman组发展的哌啶2号位异构化方法（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 126），而除了Ellman组，还有其他一些其他课题组也在类似领域发展了研究工作，也都值得一读，包括Macmillan组（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 93），Wendlandt组（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 11870）等。其中Wendlandt组研究各种各样的异构化反应，大多使人眼前一亮，感兴趣的读者可以去深入了解。

本文用到的一些其他值得深入了解的反应：

1. 中间体10的合成：G. Kang, S. Park, S. Han, Eur. J. Org. Chem. 2021, 2021, 1508.

2. Meisenheimer重排：Wang, Z. (2010). Meisenheimer Rearrangement. In Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, Z. Wang (Ed.).