多取代吲哚结构广泛存在于药物和天然产物中，例如抗炎药吲哚美辛(indomethacin)，抗癌活性分子pibocin A，血管舒张药他达拉非(tadalafil)（图1a）。邻炔基苯胺的分子内碳胺化反应是构建该砌块的方法之一，通常应用π酸性的过渡金属如Pt，Pd等，对底物中的三键进行活化，随后发生亲电环化及氮原子上Y基团的形式1,3-迁移生成相应的多取代吲哚化合物（图1b）。由于金属铑与货币金属（Cu, Ag, Au）相比“亲炔性”较弱，至今还未有应用铑催化剂实现炔基苯胺碳胺化反应的报道。而利用Rh(I)介导的烯烃迁移/水解过程是一种普遍的脱除N原子上烯丙基保护基团的方法（图1c）。近期，中国海洋大学徐涛教授课题组报道了通过C-N键活化途径进行的铑催化碳胺化反应，为多取代吲哚骨架的构建提供了方法。该反应具有催化剂用量低、底物范围广、产率优秀等特点，其中C-N键活化模式尤其引人注目（图1d）。

作者首先合成了化合物1a，以其为模板底物对反应条件进行优化。在2.5 mol % [Cp*RhCl₂]₂作为催化剂，1,4-二氧六环为溶剂，150 °C的条件下，碳胺化产物2a以94%的分离收率得到（图2，entry 1）。将催化剂替换为Cp*Rh(MeCN)₂(SbF₆)₂，反应能够取得相近的结果，而Rh(acac)₃催化效果明显下降；在5 mol %RhI₃，120 °C的条件下反应可以近当量的产率（98%）进行；Wilkinson催化剂（Rh(PPh₃)₃Cl）则会导致原料分解（图2，entry 2-5）。对比实验表明，N,N-双烯丙基底物6在无催化剂的条件下不能进行转化（图2，entry 6）。Brønsted酸的加入使得反应以低收率（19%）得到脱N-烯丙基的环化产物5（图2，entry 7）。N原子上无烯丙基的底物3同样不能进行反应，表明烯丙基胺基可能作为C-N键断裂步骤的启动位点（图2，entry 8）。仲胺化合物4为反应物时也得到5，其结构通过X射线晶体衍射表征（图2，entry 9）。

随后，作者对该方法学的底物适用范围进行了考察（图3）。结果显示，烯基上具有不同位阻和电性的取代基时均能顺利实现这一转化（1a-i），在最优条件下取得了77-98%的收率。值得注意的是产物2e-i中的1,4-二烯结构得到了保留，没有检测到烯烃异构化副产物的生成，尽管异构化生成的1,3-二烯结构能使共轭体系进一步扩大而更具热力学稳定性。这一结果表明Rh(III)并未诱导产物发生烯烃迁移。芳胺上不同电性的取代基如C5或C6位甲基、卤素、三氟甲基等均能兼容该反应，反应能够以优异的收率（81-96%）得到相应的产物（2j-q）。端烯1r同样适用于该反应，但收率较低（47%）。炔基上的取代基变化对反应效率有明显的影响。芳基位阻增加的1s作为反应物时仍以53%的收率得到碳胺化产物2s，表明Rh催化剂可能不直接对炔基进行活化。此外，对1,2-二取代烯基和三取代烯基底物（1v, 1w）的研究分别以52%和80%的收率单一地得到了支链烯烃产物（2v, 2w）；端炔1x及双烯丙基取代的底物6也以优秀的产率（57%，72%）得到相应的碳胺化产物。

为了探究反应的机理，作者进行了一系列实验：1）在交叉实验中将底物1c和1l置于标准条件下，得到收率尚可的产物2c和2l，同时通过LC-MS检测到交叉产物2cl的生成（图4 A）；2）应用10 mol %的RhI3催化1a的碳胺化反应，经GC-MS分析检测到体系中存在烯丙基碘（见SI）。此外，在2 mol %的催化剂当量下进行底物1a的克级规模实验，能够以42%的收率（96%原料回收产率）分离得到产物2a（图4 B）。

基于控制实验和前期研究经验，作者提出了可能的反应机理：催化剂RhI₃活化底物的C-N键，同时配体之间发生反应脱除烯丙基碘并形成Rh-N键，生成的中间体B进行5-endo-dig类型的迁移插入，生成吲哚铑物种C，C与体系中的烯丙基碘反应进行烷基化即得到多取代吲哚产物2a；中间体C还可直接进行质子化得到脱烯丙基产物5，该化合物也通过LC-MS观测到。

总结与评述

徐涛教授课题组利用Rh(III)促进的C-N键活化机制发展了邻炔基苯胺类化合物的分子内碳胺化反应。该反应具有广泛的底物适用范围和优秀的官能团兼容性，对超过20例底物取得了良好至优异的结果，为2,3-二取代吲哚类化合物提供了新颖的催化合成途径。