炎症是一种修复感染和组织损伤的生物机制，这一过程涉及多聚不饱和脂肪酸产生的脂质代谢物。近来研究表明，n-3不饱和脂肪酸在炎性反应过程中可被转化为具有抗炎作用的介质，例如消退素（resolvins）、保护素（protectins）、maresins。在小鼠感染大肠杆菌的实验中， Resolvin T系列（图1）被发现产生于炎症的早期阶段，并表现出保护作用使小鼠寿命延长。这类脂质代谢物被认为存在与生物活性相关的研究价值，因此进一步的生物与药物探索对Resolvin的化学合成提出了要求。

图1｜Resolvin T系列化合物

2020年, Spur等人报道了第一例resolvin T4的全合成工作，其中使用了光学活性的缩水甘油衍生物来诱导产生手性。为了发展更加高效便捷的合成策略以得到resolvin T4及其家族的其他化合物，Kobayashi课题组报道了resolvin T4的不对称合成工作。作者进行了如下的逆合成分析：resolvin T4可以切断为两个片段，由化合物5和8通过Wittig反应连接构建顺式双键；不饱和醛5可以通过化合物7与甲醛反应并还原得到；化合物8同样可以由9和10经过Wittig反应获得；化合物10则利用硅基环氧化物与Et2AlCN反应随后DIBAL-H还原得到；手性中心的构建通过Ru催化的不对称转移氢化来实现（图2）。

图2｜Resolvin T4的逆合成分析

根据这一思路，作者开展了相关化合物的合成。首先从庚二醇12出发，经过TBS保护氧化成醛，再用炔基TMS对其进行加成得到消旋化合物7。7氧化成醛后利用不对称转移氢化即得到光学活性的化合物7，随后脱除TMS基团，经过多聚甲醛加成得到中间体6。在Red-Al还原后经由一系列保护基的变换，并将端位羟基转化为酯基得到合成片段5（图3）。

图3｜化合物5的合成

同样地，从消旋体11出发，经过氧化、转移氢化可得光学活性化合物11。11经过还原、硅基保护得到化合物20，后者在环氧化后与Et2AlCN发生Peterson消除生成化合物21。之后将氰基还原为醛基与9发生Wittig反应得到化合物22，经过保护基的变换，将所得化合物4碘化后与三苯基膦反应构建合成片段8（图4）。

图4｜化合物8的合成

最后，将醛5与叶立德8进行Wittig反应实现两片段的连接，再经历脱保护和酯基水解即完成了Resolvin T4的全合成（图5）。

图5｜Resolvin T4的构建

Kobayashi教授课题组实现了Resolvin T4的不对称全合成。其中，利用不对称转移氢化高效构建手性中心，应用Wittig反应实现顺式双键的构建，解决了结构中对映选择性与顺反选择性的问题。不足之处在于大量使用了保护与去保护的步骤，使合成效率较低。本篇工作作为Resolvin T4的化学合成方法，为后续生物活性与药物开发等研究的开展奠定了基础。