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手性胺催化光氧化还原介导的三级胺与烯酮的不对称交叉脱氢偶联 2021-09-14

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本期推荐 & 解读  BY

张旌扬 | 美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校

交叉脱氢偶联(cross-dehydrogenative coupling, CDC)反应是一种有效的碳氢活化策略。2006年,首个四氢异喹啉衍生物与丁烯酮衍生物之间的CDC反应被报导,可以合成消旋的Morita–Baylis–Hillman (MBH) 反应型的产物(图1, A)。这一能有效衍生化四氢异喹啉类分子的反应随即得到关注与发展,相关的不对称偶联反应也陆续被发展和报导。但现有的这一类反应钟所使用的烯酮仍局限于乙烯基酮类分子。

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Photoredox-Mediated Asymmetric Cross-Dehydrogenative Coupling of Enones and Tertiary Amines by Chiral Primary Amine Catalysis

Zongbin JiaQi YangSanzhong Luo

Synthesis 2021; 53(16): 2809-2818

DOI: 10.1055/a-1463-4219

环状烯酮因具有较多的反应位点而被广泛应用在多种有机反应中。通过使用手性胺作为催化剂,可以将环状烯酮转化为手性二烯胺中间体来与其他亲电试剂作用,发生包括不对称环加成、区域选择的亲核加成等在内的一系列转化。目前对这一类手性胺催化的环状烯酮反应的发展主要集中在对亲电试剂的设计上,而通过应用手性二烯胺中间体使环状烯酮进行CDC反应的体系尚无报导。

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图1 | A.研究背景;B.本文反应体系

在这样的研究背景下,Luo课题组设计、发展并报导了一类环状烯酮与四氢异喹啉衍生物之间的交叉脱氢偶联反应,通过光催化氧化三级胺使其成为亚胺离子,并通过添加手性胺来将烯酮原位转化为手性二烯胺作为亲核试剂参与反应,同时引入不对称因素,实现立体选择性偶联(图1, B)

作者首先选用了N-苯基四氢异喹啉和2-环戊烯-1-酮作为模板底物进行反应条件优化(表1)。先经过筛选确定了最适合的手性胺催化剂4a,随后确定了反应温度为0℃以确保反应能够具有良好的立体选择性,之后又完成了添加剂和催化剂等的筛选,确定了标准条件。模板底物在这一条件下能以50%的分离收率和92%的ee值得到所需的产物。

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表1 | 反应条件筛选

在完成了条件优化之后,作者随即开始测试反应的底物适用范围。如图2所示,作者首先进行了标准条件下不同的四氢喹啉衍生物的反应。从反应结果中可以发现,许多不同取代衍生化的N-芳基四氢异喹啉都可以参与反应,产物的对应选择性较好,美中不足的是反应整体产率偏低。作者同样尝试了非四氢异喹啉环系的环状三级胺进行反应,但整体反应较差,难以得到所需产物。烯酮的底物适用范围则相对来说更窄,仅有有限的几种烯酮可以在模板条件下反应并得到产物,且生成产物的对应选择性相比模板反应也有较大的下降。(关于不适用的底物,见本文的Supporting Information)。

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图2 底物拓展

[a] Gram-scale reaction with 10 mol% 4a and 0.25% PC

作者对这一反应提出了如下的反应机理(图3),在光照下,三级胺1a与光催化剂之间发生单电子转移(single-electron transfer, SET)被氧化为自由基正离子A。硝基苯C氧化光催化剂使其再生,自身被还原为E。E与A发生氢原子转移(hydrogen atom transfer, HAT),将A转化为烯胺正离子D。D再与手性烯胺F发生立体选择的亲核加成得到中间体G,随后异构化为中间体I,再脱去手性胺4a得到产物3a。

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图3 | 可能的反应机理

总结与评述 //

Luo课题组设计了一类四氢异喹啉衍生物和环状烯酮的不对称交叉脱氢偶联反应。反应条件温和,反应整体对映选择性较好,但底物适用范围较窄,可能需要更多更深入的研究和改进以扩大底物适用范围。但这一反应在复杂分子后修饰上所展现出来的潜力仍然值得重视。复杂分子后修饰(late-stage modification)始终是有机合成研究中的重要议题,不仅代表了人类自由编辑分子结构的能力,也在药物发掘中被实际应用。本文所涉及的四氢异喹啉骨架在许多天然产物分子中都有分布,具备进一步进行药物化学研究的价值,对它们的衍生化无疑是值得我们关注的。

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