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SYNLETT | 钯催化N-羟基酰亚胺的氧化烯丙基烷基化 2020-11-13

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SYNLETT

Accounts and Rapid Communications in 

Chemical Synthesis






构建Csp3 - O,Csp3 - Csp3,和Csp3 – N键,可以使用经典的钯催化的Tsuji–Trost烯丙基烷基化反应,该反应涉及Pd-η3-π-ally复合物和各种亲核试剂。但是,该反应需要预氧化烯丙基底物。过渡金属催化氧化烯丙基烷基化是一种优先考虑的合成方法,在构建碳碳和碳杂原子键时不需要或更少地经历前期氧化过程。作者尝试研究氧亲核试剂进行的氧化烷基化反应。N-羟基酰亚胺在有机化学中是非常重要的试剂,已用于肽合成,自由基和电催化反应。

最近美国托马斯·杰斐逊大学的Jitendra D. Belani教授课题组报道了一种钯催化N-羟基酰亚胺的氧化烯丙基烷基化反应,这一结果发表在Synlett上。

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Palladium-Catalyzed Oxidative Allylic Alkylation of N-Hydroxy­imides

钯催化N-羟基酰亚胺的氧化烯丙基烷基化

N. Ayyagari et al.


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图1 钯催化的烯丙基烷基化


这项工作提出了一种非自由基历程的方法,使用未官能化的烯丙基底物。在此反应中获得的产物N-烯丙氧基吡咯烷二酮,可以用作末端引入氧原子的合成子或引进-ONH2基团,这是许多生物活性分子中的重要组成部分。利用这些吡咯烷二酮获得的羟胺衍生物表现出重要的抗癌,抗菌和抗疟疾活性,它们的结构特征使得它们被用作过渡金属催化的C-H活化反应中的导向基团,以及C–H活化反应中的胺化试剂。


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表1 烯丙基功能化的优化


在选定的模板底物的反应条件优化中筛选出的最优条件是以Pd(OAc)2 (10 mol%)作为金属催化剂,Cu(OAc)2作为氧化剂,加热到75 oC时,三当量的亲核试剂与一当量烯丙基底物在乙腈和乙酸(0.5 equiv)混合溶剂的条件下反应24-28 h。

在最优条件下,作者进行了底物拓展。对于烯丙基底物而言,苯连接给电子基团(甲基)和拉电子基团(酮羰基,三氟甲基,酯基,氰基及卤原子)或者不连接基团都可以取得中等到良好的收率,并且连接给电子基团反应收率较高。另外,NHS,NHPI和N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧酸酰亚胺作为亲核试剂也可进行此反应。


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图2 烯丙基C-H活化的底物范围


作者根据机理实验的研究提出一个涉及C-H键活化的机理。首先,Pd(OAc)2活化1的C-H键形成η3-π-烯丙基钯络合物[I]。缺电子复合物I经历NHS亲核进攻并生成II。在反应下条件,络合物II断裂形成化合物3和Pd0,然后被Cu(OAc)2氧化,再生为活性Pd(II)催化剂。由于只使用了一当量氧化剂Cu(II),作者认为溶解氧作为末端氧化剂。


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图3 可能的催化循环


总而言之,作者开发的Pd催化N-羟基酰亚胺的C-H氧化烯丙基烷基化反应新颖,条件温和且可进行克级规模生产。可以耐受各种取代的烯丙基芳烃,在该反应中生成相应线性烯丙氧基吡咯烷二酮的产量中等至优异。接下来会进行此方法应用于合成构建小型生物活性化合物库的研究。

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