本期推荐 & 解读 BY 王元 | 中国医科大学
↓ 神经病学专题丨114
Neuropediatrics
Risk Factors for Psychiatric Disorders in Pediatric Patients with Tuberous Sclerosis Complex
Cao et al.
中文内容仅供参考，一切以英文原文为准。
结节性硬化症（TSC）是一种罕见的常染色体遗传神经皮肤综合征，由TSC1或TSC2基因的致病变异引起，影响多个全身器官，并在90%的病例中导致神经精神疾病（TAND）。TAND的疾病谱系广泛，包括自闭症谱系障碍（ASD）、注意力缺陷和多动障碍（ADHD）、焦虑和抑郁障碍，且具有明显的年龄相关性。这些精神疾病给患者和家庭带来了巨大负担，影响了生活质量。然而，TSC的这一方面尚未得到足够重视。目前评估TAND的方法在范围和适用性上存在局限性，且TAND的危险因素尚不清楚，这对改善诊断和治疗至关重要。因此，本研究通过对临床儿童TSC队列的回顾性分析，旨在确定和评估TSC儿童精神障碍的危险因素。
方法
回顾性分析了2021年4月至2023年12月在杭州儿童医院神经内科就诊的121例TSC患儿。研究采用以下纳入标准：符合最新TSC诊断标准、完成TSC1/TSC2基因检测、完成精神障碍评估、家属签署知情同意书。排除标准为拒绝参加。研究经医院伦理委员会批准，并遵循《赫尔辛基宣言》。通过标准化问卷收集患儿的临床数据，包括性别、年龄、基因突变类型、智力残疾、癫痫情况、发作年龄、持续时间、频率、抗癫痫药物、手术治疗、生酮饮食及TSC临床表现（如室管膜下结节[SENs]和室管膜下巨细胞星形细胞瘤[SEGA]）。智力障碍采用格塞尔发展量表和韦氏智力量表评估。精神障碍评估包括自闭症行为检查表（ABC）、SNAP-IV量表（用于ADHD诊断）、焦虑自评量表（SAS）和抑郁自评量表（SDS）。数据分析采用SPSS 20软件，连续变量用均值±标准差表示，通过单因素和多因素二元logistic回归分析确定TSC患者精神障碍的危险因素，显著性阈值为P<0.05。
结果
研究共纳入121例TSC患者，其中男性64例（52.89%），女性57例（47.11%），平均年龄6.48岁。70例（57.85%）患儿共患精神障碍，包括自闭症谱系障碍（ASD，42.15%）、注意缺陷多动障碍（ADHD，40.50%）、焦虑（14.05%）和抑郁（11.57%）。基因突变分析显示，TSC2基因突变最常见（61.98%），其次是TSC1基因突变（27.27%）。90.91%的患儿有癫痫史，平均发病年龄为6.20岁，75.21%的患儿在2岁前发病。单因素和多因素回归分析表明，癫痫发作频率（≥1次/月）、使用抗癫痫药物（≥2种）、婴儿痉挛、ADHD和智力障碍是TSC患儿ASD的独立危险因素。ASD是ADHD的唯一独立危险因素。癫痫发作持续时间（≥2年）和频率（≥1次/月）与焦虑和/或抑郁的发生密切相关。
讨论
精神障碍评估：精神障碍在TSC相关神经精神疾病中很常见，但目前的评估方法存在局限性。例如，TAND检查表仅提供简单的筛查框架，儿童行为检查表（CBCL）主要用于评估行为水平，而Mini国际儿童神经心理访谈表（Mini-KID）无法评估自闭症谱系障碍（ASD）且不适用于6岁以下儿童。TOSCA研究强调了TAND评估在年轻TSC患者中的重要性，并建议进一步研究合并症ASD。本研究通过使用四种评估量表来评估TAND精神障碍，为诊断提供了更全面和准确的依据。
精神疾病比率：在121例TSC患儿中，70例（57.85%）存在共病性精神障碍，发生率高于TOSCA队列（ASD：42.15% vs. 21.1%；ADHD：40.50% vs. 19.1%；焦虑：14.05% vs. 9.7%；抑郁：11.57% vs. 6.1%）。这种差异可能源于研究队列的年龄分布与ADHD高发年龄重叠、排除了中度或以上智力障碍个体使诊断更简单，以及TOSCA队列使用TAND检查表且涵盖全球患者导致诊断方法不如本研究严格。由于中国部分医生对TAND认识不足，诊断方法的差异尤为重要。
自闭症谱系障碍：自闭症谱系障碍（ASD）是TSC相关神经精神疾病（TAND）中最常见的类型，强调了TSC儿童早期ASD筛查的重要性。癫痫是TSC患儿ASD的重要危险因素，研究通过单因素和多因素回归分析发现，癫痫发作频率和婴儿痉挛在ASD发展中起重要作用，支持早期控制癫痫可改善神经发育结果的观点。研究还表明，智力障碍和ADHD是TSC中ASD的独立危险因素，使用两种或以上抗癫痫药物（ASM）也与ASD风险增加相关。此外，有研究表明mTOR抑制剂可能改善ASD临床症状。
ADHD: TSC患者的ADHD发病率约为一般人群的6倍，且症状更严重、治疗效果更差。虽然Gupta等人发现TSC患者ADHD与癫痫存在显著相关性，但Earnest等人和Shephard等人的研究并未支持这一结论。Shephard等人认为，神经网络功能的改变可能与ASD和ADHD的同时发生有关。本研究发现，TSC患儿并发ASD是ADHD的唯一独立危险因素，与Earnest和Shephard的研究结果一致。
焦虑和抑郁障碍：目前对TSC伴发焦虑和抑郁的研究有限，其机制尚不清楚，但这些症状对生活质量有重大影响。意大利队列研究发现TSC患儿的焦虑、抑郁与癫痫严重程度无相关性，但其他研究支持这种关联。值得注意的是，无癫痫的患者更可能患有焦虑，这与ASD等其他合并症不同，因为癫痫是TSC患儿ASD和智力残疾的危险因素。本研究发现，癫痫发作持续时间（≥2年）和发作频率（≥1次/月）是焦虑和抑郁的独立危险因素，而抗癫痫药物（ASM）的多样性不是独立危险因素，可能与某些ASM的心理调节作用有关。
图2. 独立危险因素与精神障碍的相关性示意图。
总之，虽然本研究的队列规模较小，且仅关注精神合并症，未评估其他TAND水平的合并症，但评估了许多TSC患儿的精神合并症，并确定了与每种合并症相关的危险因素，为TSC的诊断和治疗提供了新的见解，有助于改善TSC患儿共病精神障碍的管理。
