↓ 神经外科专题丨186

脊髓损伤(Spinal cord injury，SCI)是一种具有毁灭性和挑战性的疾病，由于其不良的病理生理和结局，严重影响患者的生活质量/预期寿命，并给社会带来沉重的经济负担。1950-2012年，SCI的患病率从每百万居民236例显著增加至1,298例，使其成为神经系统主要的疾病之一。SCI有两个不同的损伤阶段:(1)原发性脊髓损伤发生在脊柱创伤时，与机械性损伤相关;(2)继发性脊髓损伤被定义为损伤后的生化和病理变化，随着时间的推移可能会恶化。脊髓缺血再灌注损伤导致的内皮细胞通透性障碍，以及通过炎症细胞(如小胶质细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)释放炎症介质(如肿瘤坏死因子-α[TNF-α]和白细胞介素-1β[IL- 1β])引发的级联炎症反应可能是SCI第二阶段发生的机制。这些炎症介质可以启动炎症反应，随后激活更多的炎症细胞，从而释放更多的炎症介质。SCI和其他急性神经退行性疾病最终会导致炎症、组织变性、细胞和髓鞘破裂，从而导致单核细胞浸润增加。炎症还诱导髓系细胞出现促炎表型，包括巨噬细胞和静息小胶质细胞(即M1型巨噬细胞/小胶质细胞)，并随后降低M1与M2的比例(抗炎型小胶质细胞表型)。M1型巨噬细胞/小胶质细胞促进炎症反应；而M2型小胶质细胞促进再生生长和抗炎反应。高M1/M2比值可促进神经元凋亡、自噬、中枢神经系统(central nervous system, CNS)修复功能障碍和神经毒性反应。这些机制可导致脊髓损伤后神经脱髓鞘，明显影响患者运动和感觉功能的恢复。

阿奇霉素(AZM)是一种大环内酯类抗生素，具有显著的免疫调节作用。临床研究显示AZM对系统性红斑狼疮、弥漫性细支气管炎和缺血性卒中等炎症性疾病有益，这些疾病结局与巨噬细胞功能和表型改善相关。此外，AZM治疗SCI患者的感染是安全有效的。本研究的主要目的是评估AZM对大鼠SCI后运动和神经损伤康复的影响，并评估AZM在该模型中的免疫调节特性。

图1：脊髓损伤后28天损伤部位脊髓切片组织学切片特点。

图2：脊髓损伤诱导28天后，模拟手术组、生理盐水对照组和阿奇霉素（AZM，术后3天180mg/kg/天，术后30分钟第一次给药）治疗组（a–c）脊髓和（d–f）背根神经节（DRG）中M1和M2的水平及其比值（M1/M2）。

本研究表明AZM (180 mg/kg/d，连续3天)能显著改善SCI大鼠的运动和神经病理学指标，同时也能显著改善脊髓组织病理学和脱髓鞘。与生理盐水组比较，AZM组大鼠脊髓组织中TNF-α含量明显降低，IL-10含量明显升高。与之前的研究相似，SCI后的急性和慢性神经炎症，导致更多的脱髓鞘，以及运动和神经病变加重。但是，AZM显著降低了SCI大鼠的脱髓鞘水平，改善了运动和神经损伤程度。

越来越多的临床前证据表明，不同的巨噬细胞表型在SCI发病机制中发挥重要作用。炎症介质如干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)和脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)可刺激促炎和神经毒性M1型巨噬细胞，引起神经元和轴突损伤。另一方面，IL-4等抗炎介质或细胞因子可激活抗炎(M2)巨噬细胞，发挥神经保护作用，促进轴突生长、髓鞘再生和增强SCI后组织修复。因此，M1或M2型巨噬细胞以及M1/M2标志物和转录因子的相对比值是常用的评估抗炎药物治疗SCI疗效的指标。与对照组大鼠相比，AZM组大鼠脊髓M1/M2巨噬细胞有所改善，表明这些巨噬细胞是AMZ治疗SCI后炎症反应的潜在靶点。

AZM是一种大环内酯类药物，作为广谱抗生素广泛用于治疗SCI患者的感染，尤其是社区获得性肺炎患者。据报道，AZM通过调节巨噬细胞的活性，可以作为一种免疫调节剂和神经保护剂。具有促炎作用的活化巨噬细胞(M1)在AZM给药后转变为抗炎表型，保护机体免受促炎巨噬细胞的神经毒性反应。减少M1型巨噬细胞和增加M2型巨噬细胞被证明对SCI有治疗作用。M2细胞可产生IL-10和转化生长因子-β (TGF-β)，抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 (caspase-3)及相关促炎细胞因子的产生。M2细胞还可通过上调精氨酸酶-1和抑制NOS直接抑制炎症过程。因此，AZM发挥抗炎作用的一个可能机制是其可能降低促炎细胞因子(如IL-12、IL-6、IL-1β和TNF-α)含量，并提高抗炎细胞因子(如IL-10)水平。此外，AZM可以促进SCI损伤前和损伤后的神经功能恢复。在本研究中，与对照组相比，AZM治疗的SCI大鼠血清TNF-α水平显著降低，IL-10水平显著升高。这与之前的研究发现AZM可以通过参与磷脂酰肌醇3-激酶通路抑制TNF-α和IL-1β的表达一致。TNF-α可以改变组织激活的巨噬细胞中M1的表达。M1活化的巨噬细胞也表达更多的TNF-α。此外，脊髓损伤后使用AZM治疗还能促进运动功能恢复和神经病理性疼痛的改善。最近的一项研究表明，在小鼠SCI诱导后3个月给予单剂量的AZM (160 mg/kg，口服)治疗，对雌性和雄性动物都有显著的抗痛觉过敏作用。

另一方面，AZM可能影响大的线粒体核糖体。已知AZM作为自噬诱导剂导致缺陷线粒体的清除，并且也被认为是一种抗衰老剂。有趣的是，研究表明急性SCI与线粒体功能障碍相关，导致与细胞止血和功能紊乱相关的低能量细胞状态。在机械性创伤和血流障碍之后，线粒体功能障碍导致Ca2 +超载、兴奋性毒性和氧化应激，进一步增加对脊髓组织的损伤。SCI诱导的膀胱尿路上皮细胞线粒体功能障碍也与氧化应激和活性氧簇活性增加有关。综上所述，线粒体功能障碍已被认为是SCI治疗的一个靶点，其中潜在的调节剂已被评估其疗效。虽然AZM对SCI的治疗作用可能至少部分与其改善线粒体功能或去除缺陷线粒体的潜力有关，但这一假设需要进一步详细的研究。

AZM可以作为SCI的治疗药物，因为它可以减轻神经炎症和SCI的感觉/运动并发症。