罕见出血性疾病中的精准医疗
Precision Medicine in Rare Bleeding Disorders
Guest Editors:
Maha Othman, MD, PhD, Akbar Dorgalaleh, PhD
罕见出血性疾病（RBDs）也被称为其他名称，包括隐性遗传性出血性疾病、罕见凝血因子缺乏症和罕见先天性出血性疾病。传统上，这类疾病包括所有具有出血倾向的凝血因子缺乏症，但血友病A和血友病B除外。这些疾病的估计发病率差异很大，在普通人群中，凝血因子XIII（FXIII）和凝血酶原（FII）缺乏症的发病率约为200万分之一，而FVII缺乏症的发病率约为50万分之一。在过去的二十年里，随着实验室诊断、分子研究和出血性疾病临床特征的快速发展，病例识别和治疗手段都取得了显著进步。此外，其他具有出血倾向和罕见发生率的出血性疾病也被归入此类。
如今，遗传性血小板功能障碍、纤溶系统障碍以及其他罕见出血性疾病，如罕见的血管性血友病（VWD）和血小板型血管性血友病（PT-VWD），均可归入此类。针对这些罕见疾病已进行了大量研究，并在潜在基因中发现了多种疾病变异，揭示了它们的分子基础。这一进展从发现每种疾病的潜在基因，到体外应用如CRISPR/Cas（规律成簇间隔短回文重复序列/CRISPR相关系统）等先进的基因编辑系统，取得了显著进展。
治疗方案也取得了增长，从传统的全血输注、血小板浓缩物、新鲜冰冻血浆（FFP）和冷沉淀等选择，发展到更为先进的选择：针对相当数量的RBDs，现在有血浆来源和重组或纳米工程产品可供选择。尽管取得了所有这些进展，但从传统的总体治疗建议转向更具体的个性化治疗建议（精准医疗）这一转变，仍然代表了重大进步，可以像血友病A和B中越来越多观察到的那样，提高这些患者的生活质量。下一代测序（NGS）和全基因组关联研究（GWAS）的出现，以及人工智能（AI）的快速发展，可能会对这一领域产生重大影响。能够直接影响疾病表型的遗传修饰因子的鉴定，可以进一步加速这一进展。
总体而言，本期内容为以更具体、个性化的方式管理RBDs患者奠定了基础，旨在通过减少出血频率和根据患者的个体和遗传特征定制治疗方案来改善他们的生活质量。尽管该领域已取得许多进展，但NGS、GWAS以及潜在AI的出现可以加速这一进程，我们可能会在不久的将来观察到该领域的重大变化。本期唯一的主要遗漏是关于凝血酶原（FII）缺乏症的更新，因为受邀作者无法推进投稿。我们希望这将在未来的专题中提供。
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Perrone et al.
遗传性维生素K依赖性凝血因子缺乏症的临床、实验室和分子特征
维生素K依赖性凝血因子缺乏症（VKCFD）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征为多种凝血因子（II、VII、IX和X）及天然抗凝剂（蛋白C和S）水平受损。VKCFD属于家族性多种凝血因子缺乏症的一部分，迄今为止已报告约50个受影响家庭。该病的临床表现颇为多样，出血症状可能有所不同，尽管通常较轻，但部分患者仍可能遭遇致命后果。VKCFD的诊断可能会被延误，因为其疾病表型与最常见的维生素K获得性缺乏症相似。一线凝血检测，即凝血酶原时间/国际标准化比值（PT/INR）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）均延长；混合试验通常可使凝血时间恢复正常；而维生素K依赖性凝血因子则会不同程度地减少。从分子层面看，VKCFD与γ-谷氨酰羧化酶（GGCX）或维生素K环氧化物还原酶复合物亚单位1（VKORC1）基因的突变有关。维生素K不仅参与凝血蛋白的生物合成，还参与骨代谢和细胞增殖。治疗方案基于维生素K补充剂、凝血因子（凝血酶原复合物）和新鲜冰冻血浆，用于严重出血事件。以下两个病例研究说明了VKCFD的诊断挑战：病例1描述了一位有出血史的女性，直到30多岁才被诊断为遗传性纯合子GGCX基因突变。病例2展示了一位因克罗恩病导致获得性维生素K缺乏的男性。对GGCX和VKORC1突变的深入了解有助于预后和治疗规划，而不断涌现的新见解提示，在某些突变中，维生素K补充剂的有效性可能存在潜在限制。
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Al-Ghafry et al.
纤溶途径遗传性疾病：罕见疾病的致病表型与诊断考量
纤溶过程由组织型纤溶酶原激活剂（tPA）和尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）激活纤溶酶原转化为纤溶酶而启动；随后，纤溶酶将纤维蛋白转化为纤维蛋白降解产物（FDP）。与此系统相抗衡的抗纤溶物质包括纤溶酶原激活剂抑制物-1（PAI-1），其可抑制tPA和uPA；α2-抗纤溶酶（α2AP），其可抑制纤溶酶；以及凝血酶激活的纤溶抑制物，其可抑制纤维蛋白向FDP的转化。纤溶途径遗传性疾病在人类中较为罕见，且主要表现为出血表型：包括PAI-1缺乏症、α2AP缺乏症和魁北克血小板疾病。这些疾病的患者通常接受出血治疗或在手术环境下接受预防出血的药物性抗纤溶药物治疗，如氨基己酸和氨甲环酸。纤溶途径疾病伴随纤维蛋白沉积的情况极为罕见，主要见于纤溶酶原缺乏症患者，而此类患者近期已从静脉注射或局部注射人血浆源性纤溶酶原浓缩物的新进展中获益。使用常规甚至专门凝血检测诊断这些疾病可能非常困难，因为检测结果可能缺乏特异性或敏感性较低。可在专门中心检测相应蛋白质的活性和抗原（如适用），而常规实验室检测无法用于诊断。对于高度怀疑纤溶途径遗传性疾病的患者，建议进行致病突变基因检测。
本刊为主题导向性综述期刊，关注与止血和血栓性疾病相关的所有问题。作为该领域的首要综述期刊之一， Seminars in Thrombosis and Hemostasis是刊载临床和实验室诊断和治疗干预重要进展的综合性论坛。本刊也出版同行评审原创研究论文。
Seminars in Thrombosis and Hemostasis为当今的关键问题提供了广阔视角，包括血友病 A 和 B、血栓形成倾向、基因疗法、静脉和动脉血栓形成、血管性血友病、血管疾病和血栓栓塞性疾病。同时还关注药物的最新发展以及治疗和现行管理技术。本刊还经常出版赞助增刊，以进一步突出该领域的新兴趋势。
