↓ 消化病学专题丨19

1908年，英国外科医生欧内斯特·迈尔斯（W. Ernest Miles）描述了一种治疗直肠癌的革命性手术。尽管“技术完善，降低了手术区域附近复发的比例”，但观察到持续的盆腔复发，他认为根治性切除“扩散区”（直肠、直肠系膜、肛门和周围结构）对于充分控制直肠恶性肿瘤是必要的。迈尔斯的批判性观察——有效的治疗不能局限于原发肿瘤部位——引发了长达一个世纪的奥德赛之旅，为“扩散区”寻找有效的治疗方法。虽然手术切除仍然至关重要，但放射治疗在治疗甚至治愈困扰迈尔斯的疾病方面发挥着越来越重要的作用。

当今局部晚期直肠癌的治疗方案需要综合决策，需要考虑解剖学、肿瘤特征和生物学、患者因素和偏好以及卫生系统资源。一些基本原则被广泛接受：例如，新辅助治疗优于辅助放疗，或全直肠系膜切除术（TME）治疗侵入粘膜下层以外的肿瘤。但许多治疗问题仍未得到解答，特别是在考虑放疗的作用和方案时。多少辐射才足够？手术的最佳时机是什么时候？肿瘤因素会影响反应吗？器官保存会改变治疗选择吗？某些治疗方案是否会使后期手术复杂化？

直肠癌放疗的基础

放射治疗的生物学基础

了解现代放射治疗的放射生物学和历史基础对于分析当今直肠癌治疗的复杂程度至关重要。治疗性辐射通过诱导脱氧核糖核酸（DNA）大分子的化学变化在恶性组织中实现细胞毒性作用。为了产生这种效果，电磁粒子以高能量穿过目标组织。亚原子碰撞会产生不稳定的自由基。当靠近DNA大分子时，这些自由基与双螺旋超结构的各种成分发生反应，并诱导分子变化，影响碱基配对、交联和糖磷酸骨架的基础稳定性。最终压倒了DNA修复的细胞机制，并不可挽回地改变了DNA分子的完整性，导致组织通过各种途径被破坏。

外在因素包括放射增敏剂、化疗，甚至组织氧浓度；虽然以不同的方式影响肿瘤组织，但每种方式都会增强放疗产生的结构DNA变化。例如，相对组织缺氧已被证明在体外和体内都会减少自由基的产生和整体治疗效果。相反，同时服用DNA抗代谢物（如5-FU）通过延缓受影响组织中的DNA修复来增强辐射效应。

肿瘤微环境的内在特征也会影响放疗效果。最重要的是，每种细胞类型都有独特的DNA复制和修复机制。放射治疗剂量分割和频率旨在破坏恶性细胞，同时保留周围的正常组织。因此，除了总累积剂量和治疗场外，还必须考虑辐射分割、每次分次剂量、治疗时间间隔以及组织复制和修复特性。

生物有效剂量的基础

比较不同放疗方案的效果很复杂，需要一个通用的标准。已经开发了多个模型来计算治疗分次、累积剂量、估计组织特征和治疗时间间隔的标准化累积治疗。其中一项标准是生物有效剂量（BED），它根据每个分数的辐射施用量、分数数量和目标组织的α/β比率推断估计的辐射效应。这粗略估计了可比较的治疗效果，可以针对特定的剂量变化和组织类型进行调整。BED虽然与个体治疗计划无关，但可以成为比较相似组织类型内不同放疗方法的有用工具。

直肠癌现代放射治疗的支柱

过去30年的三项关键发展巩固了放射治疗作为现代直肠癌治疗不可或缺的组成部分。首先，重复的前瞻性试验发现，与单独接受手术治疗的患者相比，放射直肠切除术接受者的局部复发显着减少。而且，这些早期试验确定了30 Gy作为能够实现该效果的最小BED。其次，与辅助放疗相比，新辅助治疗方案显示出显着更少的毒性和并发症，但在局部控制方面有类似的改善。第三，欧洲、美国和澳大拉西亚的多项直肠癌试验围绕两种治疗模式（短程和放化疗）合并，但无法明确确定它们之间的优异表现。最终，美国国家综合癌症网络将两者都视为直肠癌新辅助治疗的标准选择。

直肠癌现代放射治疗的支柱

过去30年的三项关键发展巩固了放射治疗作为现代直肠癌治疗不可或缺的组成部分。首先，重复的前瞻性试验发现，与单独接受手术治疗的患者相比，放射直肠切除术接受者的局部复发显着减少。而且，这些早期试验确定了30 Gy作为能够实现该效果的最小BED。其次，与辅助放疗相比，新辅助治疗方案显示出显着更少的毒性和并发症，但在局部控制方面有类似的改善。第三，欧洲、美国和澳大拉西亚的多项直肠癌试验围绕两种治疗模式（短程和放化疗）合并，但无法明确确定它们之间的优异表现。最终，美国国家综合癌症网络将两者都视为直肠癌新辅助治疗的标准选择。

短程和放化疗作为既定标准

如今，局部晚期直肠癌的放疗被标准化为两种方案。

放化疗是指分割长疗程放疗与增敏化疗相结合。该方案最初是作为局部切除术后的辅助治疗而开发的，该方案将大约50 Gy的放疗分为25个部分，在连续的工作日内进行，并伴随氟嘧啶化疗。分割短程放疗方案由总共25 Gy的辐射组成，每天连续5次均匀地进行，没有外源性化学增敏。

全新辅助治疗时代的放疗考虑因素

TNT放化疗

作为回应，一些研究人员构建了新辅助治疗方案，在TME之前以分阶段的方式将放疗和巩固或诱导化疗相结合。这些方案旨在通过减少对最有效的全身治疗（基于铂类的多药治疗方案）的延迟、通过降低毒性提高化疗完成率以及增加完全缓解来提高生存率。新辅助放化疗和基于奥沙利铂的多药化疗在局部晚期直肠癌中有效且耐受性良好。然而，尽管有这些变化，但大多数研究并未证明放化疗TNT（CRT-TNT）的生存获益。

短期TNT

然而，TNT治疗方案并不完全包括放化疗。在开发基于放化疗的TNT的同时，欧洲和北美的中心都将分割放疗纳入了新辅助治疗方案。2008年，瑞典乌普萨拉的Glimelius及其同事首次报告了短疗程联合术前多药化疗（SC-TNT）。作者报告说，除了分化最差的肿瘤外，大多数肿瘤的分期显着降低，治疗完成率很高。所有患者在接受SC-TNT治疗的患者中发现，与单独放化疗相比，完全缓解率明显更高（表1）。

表1. 比较SC-TNT方案与放化疗-TNT方案的肿瘤反应的研究

放射治疗方法有影响吗？

有大量证据表明，短程化疗的毒性并不比放化疗更大。参考瑞典的研究，DVT和小肠梗阻的风险增加仅在Stockholm 1试验中显着，其中放疗应用于整个骨盆和大部分中下腹部 - 远远超出了当今的标准治疗领域。作者得出的结论是，这些瑞典研究中注意到的发病率增加的大部分可能与过于宽泛的治疗领域有关。此外，随后直接比较放疗方案的回顾性和前瞻性研究一再表明，在澳大利亚，低分割放疗和超分割放疗在晚期或早期毒性或手术发病率方面没有差异，北美，或欧洲。在报告有显著差异的情况下，它们主要归因于治疗时间或顺序的差异，并且没有显示出一致的趋势（表 2）。

表2. 比较短程放疗与放化疗毒性特征的研究

最终，SC-TNT和CRT-TNT方案因放疗方法而异，但根据现有数据，在结局和毒性方面似乎相似。两种方案都使用超过直肠腺癌最小BED的辐射。虽然与单独放化疗相比，两者都具有显着更高的完全缓解率，但SC-TNT和CRT-TNT 均未显示出显着的无病或总生存优势。

观察和等待会改变什么吗？

归根结底，在器官保留方面，必须考虑竞争性新辅助治疗方案的两个关键特征：（1）最大限度地提高临床完全缓解率和（2）最大限度地减少再生或远处复发。

关于答复率的许多数据在前面已经介绍过，但有几点值得强调。首先，TNT的任何变化产生的完全反应率都优于单独的放化疗（表1）。其次，无论放疗方案如何，从放疗完成到再放疗的时间间隔延长都会导致更高的完全缓解率。显然，从放疗开始并包括几个月巩固化疗的TNT方案最大限度地提高了器官保存的机会。然而，在许多TNT研究中，完全缓解率差异很大，这不能仅仅归因于辐射差异。例如，三项TNT放化疗的前瞻性试验产生了28%至62%的完全缓解率，并且短程方案中报告了相似程度的异质性（表1）。

短期和即刻手术？

20年前，短疗程后立即手术是局部晚期直肠癌的广泛采用的方法。放疗完成后几天的切除术使患者免于大部分辐射毒性，外科医生也避免了解剖纤维化、组织水肿。但立即手术排除了新辅助治疗的肿瘤降期作用并延迟全身化疗，这是两个关键缺陷，尤其是在治疗侵袭性或高危疾病时。因此，在我们目前的实践中，除了在一些非常特殊的情况下外，很少使用立即手术的短期疗程。

首先，在组织学分析中，我们最常采用“立即手术”方法治疗早期括约肌保留癌患者，该癌症具有高风险特征，如肿瘤萌芽或淋巴血管浸润。虽然可能通过切除手术治愈，但如果病理分析显示恶性肿瘤比最初怀疑的更严重，则进行放疗。其次，对于医学上不适合全身化疗或原发肿瘤症状严重且无法耐受新辅助化疗的局部晚期疾病患者，短疗程和即刻手术是一个很好的策略。最后，一些 IV 期疾病患者可能会受益于放疗和快速切除以促进化疗完成。然而，由于直肠切除术并发症延迟全身化疗的风险，这最后一组很少见。

结论

100 多年来，放射线在直肠癌治疗中发挥着不断发展的作用。如今，放疗是治疗所有局部晚期肿瘤的关键支柱，可显著降低局部复发的风险，甚至治愈相当一部分患者。我们知道，全新辅助治疗有几个优点，包括在不增加围手术期发病率或毒性的情况下提高治疗完成率和完全缓解率。目前的数据表明，在TNT或器官保存方面没有更好的方案。需要进一步的数据来回答这些紧迫的问题，正在进行的几项试验有望在未来几年进一步提供信息。