↓ 消化病学专题丨15

结直肠癌（CRC）是第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大常见原因。通常，早期诊断的患者预后良好，超过80%的患者符合根治性手术条件，I至III期的5年总生存率 （OS）为70%至93%。在诊断时，多达三分之一的患者为远处转移，其中约8%-10%为腹膜转移，50%为肝脏转移。腹膜转移排在肺和肝转移之后。

腹膜转移被认为是由原发性肿瘤细胞掉落、播散到腹膜腔以及附着在腹膜间皮细胞或淋巴管上以及随后的附着和血管新生引起的。此外，研究表明，特异性结合蛋白和癌基因的表达允许肿瘤细胞从原发部位分离，并有可能在腹膜中增殖，预示预后更差。临床研究表明，还存在肿瘤相关的危险因素，这些因素会增加CRC导致异时性腹膜癌的可能性，包括右侧癌症、浸润性或溃疡浸润性肿瘤、粘液性肿瘤、T4a或更大的肿瘤以及淋巴结转移。关于结直肠癌腹膜转移的治疗一直存在争议，考虑是单药全身治疗还是全身治疗联合细胞减灭术和腹腔化疗。

区域治疗优于全身化疗的基本原理

从历史上看，腹膜转移对单纯全身治疗的反应有限。通常，单个腹膜结节的大小也可能低于传统计算机断层扫描（CT）或正电子发射断层扫描（PET）的检测水平。在单独使用5-氟尿嘧啶（5-FU）治疗的时代，大多数研究表明腹膜转移对全身治疗的反应低于其他转移部位。随着现代全身疗法（奥沙利铂和伊立替康）的出现，尽管在CRC肝转移患者中观察到疗效显着改善，但腹膜转移患者对药物的反应没有显着改善。因此，除了全身治疗外，细胞减灭术成为特定腹膜疾病患者治疗方案的一部分。

细胞减灭手术的时机、用于腹腔化疗的药物和细胞减灭术的质量可能存在一些差异，这些结果难以解释。尽管如此，在大多数研究中，使用辅助全身治疗似乎对改善OS有重大影响。Verwaal等人在结直肠和阑尾腹膜转移患者中进行了一项随机对照试验（RCT）（中位随访期为21.6个月），观察到CRS和腹腔热浸化疗（HIPEC）的OS显着改善。

诊断

在选择适合CRS HIPEC的患者时，多种因素至关重要。需要考虑手术减瘤的瘤体大小，还有患者的整体健康状况。通常，ECOG评分应为0/1，才认为患者可行细胞减灭术。患者应接受结肠镜检查评估，以评估原发肿瘤，并排除影响结肠切除术范围的病变。此外，患者应进行完整的胸部、腹部和盆腔CT分期。鉴于常规扫描会低估疾病的程度，检查可以包括MRI或弥散加权MRI。通常，腹膜转移的大小可能低于常规PET或CT成像的检测水平，这可能导致手术评估时腹膜癌指数（PCI）评分高于预测值。

诊断性腹腔镜检查的作用

除影像学检查外，诊断性腹腔镜检查在评估腹膜转移性疾病患者时被认为是可行且安全的。腹腔可视化可能提供有价值的信息，并且在许多情况下被认为是评估肿瘤可切除性或执行完全/最佳细胞减灭能力的唯一真正可靠的方法。目前，许多进行CRS + HIPEC的机构将诊断性腹腔镜检查归于评估可切除性，使患者免于中转剖腹手术的潜在并发症。研究表明，通过彻底的评估，充分的腹腔可视化对于准确评估疾病是可行的。

PCI和细胞减灭评分的完整性

腹膜转移的程度是生存的主要预后因素之一，因此是患者选择的关键标准。为了量化它，已经提出了几个指数，但目前，使用最广泛的是Sugarbaker描述的PCI。这是一个同时考虑腹膜转移大小及其在13个腹盆腔区域分布的评分。关于该指数，一些作者认为，PCI高于10预后更差，分数大于20是CRS和HIPEC的禁忌症，因为PCI超过19的患者的 5年生存率为7%。

为了规范CRS后残留病灶的量化方法，Sugarbaker提出了细胞减灭（CC）评分的完整性。该评分范围为0至3，0至1分提示残留肿瘤小于2.5 mm，2或3分提示残留肿瘤结节大于 2.5mm。CC评分为0或1表示细胞减缩完全，而2或3分提示细胞减缩不完全。与CC评分为0或1的患者相比，不完全细胞减灭术患者的PFS更短，OS更差。

疾病特异性结局

CRS 联合HIPEC已被证明可以改善接受完全细胞减灭术（CC-0）和HIPEC的患者的 OS。这是在单机构研究中评估的，并取得了良好的生存预后结果。

在1998年至2001年在荷兰癌症研究所进行的一项单机构3期随机对照试验中，105名患者被随机分配接受5-FU/亚叶酸全身化疗（n = 51）或接受HIPEC（n = 54）细胞减灭手术和丝裂霉素C（35 mg/m2,41-42 C，持续90分钟）。中位随访时间为21.6个月，标准治疗（全身化疗）组的OS为12.6个月，而CRS+HIPEC组为22.3个月（p = 0.032）（图1）。

图1 Kaplan-Meier生存曲线，比较标准治疗与细胞减灭术加腹腔热灌注化疗（CRS/HIPEC）。

CRS + HIPEC显著降低了死亡风险（风险比 [HR]：0.55;95% 置信区间 [CI]：0.32–0.95：p = 0.032）。对接受 CRS + HIPEC的患者数据的进一步分析表明，多个腹膜区域（6-7）转移患者的生存率低于受累有限（0-5 个区域）的患者。如果细胞减灭术在肉眼下完全（R-1），中位OS也明显优于局限性（R-2a）或广泛残留病灶（R-2b; log-rank检验，p < 0.0001，图 2）。

图2 49例接受细胞减灭术加腹腔热灌注化疗的患者Kaplan-Meier生存曲线及细胞完全减灭对生存的影响。

除了三项病例对照试验外，这项研究的荟萃分析表明，与单独全身化疗相比，CRS 和HIPEC的2年和5年生存率均显着增加（均 p = 0.001）。

PRODIGE7试验

随后在法国17个中心进行的一项随机对照试验中，评估了大剂量奥沙利铂的HIPEC（PRODIGE7）联合完全细胞减灭术在CRC腹膜转移患者中的作用，患者被随机分配到CRS + HIPEC（n = 133）和单独CRS（n = 132）。在HIPEC队列中，全身化疗（400mg/m2 氟尿嘧啶和20mg/m2 亚叶酸）在腹膜内输注奥沙利铂前20分钟静脉内给药（如果使用开放为460 mg/m2，如果使用封闭技术为360mg/m2），浓度为2 L/m2葡萄糖在43°C下持续30分钟。值得注意的是，所有患者均在围手术期接受了全身化疗，联合或不联合靶向治疗。

中位随访时间为63.8个月，CRS联合HIPEC组的中位OS为41.7个月（95%CI：36.2-53.80），仅CRS组的中位OS为41.2个月（95%CI：35.1-49.7）（p = 0.99）。然而，在事后亚组分析中，CRS+HIPEC组PCI为11-15的患者的中位OS和RFS更长（图3）。

图3 Kaplan-Meier 根据治疗组估计了中等腹膜癌指数（PCI）（11-15）患者亚组的总生存期（OS）（A）和无复发生存期（RFS）（B）。CI，置信区间;HIPEC，腹腔热灌注化疗;HR，风险比。

结论

CRC患者可能出现或最终发展为腹膜转移，CRS + HIPEC联合全身化疗为这些患者提供了潜在的治疗选择。患者应以多学科方式进行治疗。

讨论

行CRS联合HIPEC方案后系统的全身治疗仍然是重要的治疗环节，对巩固疗效、预防复发、延长患者生存时间和提高生活质量均有重要意义。全身系统治疗是晚期结直肠癌的一种有效治疗方式，优于最佳支持治疗，具体包括以下几个方面：系统化疗，靶向治疗，免疫治疗和对症治疗等。