↓ 有机化学专题丨19

呋喃和四氢呋喃杂环在自然界中分布广泛，它们也是大量药物活性分子的主要组成部分（Figure 1）。因此，化学家们非常关注这类杂环化合物的合成发展。

在现有的有机合成方法中，膦催化缺电子烯烃或炔烃与醛或酮的环化反应是一种简单且具有高度原子经济性的构建四氢呋喃骨架的方法，该类方法由新加坡国立大学卢一新教授团队首创。在过去的几十年中，随着功能化杂环的极大丰富，新型膦介导的催化体系的探索已经建立。然而，尽管科学家们进行了大量研究，对其潜在应用的研究和发现仍然有待进一步开发。

香豆素是一类重要的含氧杂环化合物，具有广泛的生物和药理活性，包括抗艾滋病毒、抗阿尔茨海默氏病、抗血小板聚集等。人们在构建各种功能化的香豆素及其衍生物方面付出了巨大的努力。2016年，本文作者报道了膦催化联烯酮与3-芳酰基香豆素的[4+2]环化反应，提供了一系列二氢香豆素稠合二氢吡喃(Scheme 1a)。随后，本文作者又开发了一种膦催化炔酮与3-醛基香豆素的串联[3+2]环化/分子内Wittig反应合成香豆素稠合双环[3.2.0]庚烯酮的方法（Scheme 1b）。最近，本文作者继续通过膦催化炔酮与3-苯甲酰基香豆素的[3+2]环化反应，以较好的产率和非对映选择性获得多种香豆素稠合环戊酮衍生物（Scheme 1c）。基于之前的研究基础，作者在本文中公开了一种在温和的反应条件下直接有效地获得基于香豆素的含三氟甲基（CF3）的呋喃酮的合成方法（Scheme 1d）。

本文作者使用3-三氟乙酰基香豆素衍生物1a与炔酮2a作为模版底物，在筛选了催化剂种类，催化剂用量，溶剂，添加剂，反应温度，反应时间和反应物的投料比等反应条件以后，确定的该反应的最佳条件：底物2a为1.5当量，100 mol% 的PPh2Et作为催化剂，30 mol%的PhCOOH作为添加剂，在80℃下的2mL三氟乙醇（TFE）溶液中反应2小时，即可以88%的收率得到相应的呋喃酮产物3a。并通过X射线衍射（XRD）确定产物3a的结构。

确定了最佳反应条件后，本文作者开始探索该[3+2]环化反应的底物适用性（Scheme 2）。结果表明，香豆素的苯环上具有不同电子性质和不同位置取代的3-三氟乙酰基香豆素1都适用该反应。相对而言，具有给电子基团（Me, OMe, OH, NEt2）底物的反应性优于吸电子基团（F, Br, CN, NO2）的底物。此外，带有不同取代基的2-炔酮能以中等至高产率得到产物3。还检测了3-丁炔-2-酮和3-戊炔-2-酮，但反应体系杂乱，这可能是由于它们的高反应性导致。

为了进一步证明该[3+2]环化反应的实用性，使用底物1a和2a进行了克级反应（Scheme 3）。结果表明，在5 mmol 1a (1.21 g)的规模的下，反应顺利进行，以84%的产率获得目标产物3a（1.629 g），没有明显损失反应性。

根据以前的报告和现有实验结果，本文作者提出了一个可能的反应机理（Scheme 4）。首先，有机膦对炔酮2a的亲核进攻形成两性离子中间体I，然后在酸添加剂的促进下，该中间体I经历质子转移并产生两性离子中间体II。然后生成的II与3-三氟乙酰基香豆素衍生物1a进行aldol型反应。随后是分子内迈克尔加成和质子转移，生成中间体III。通过β-消除膦最终生成产物呋喃酮3a。作者提出，作为溶剂的三氟乙醇和1a的羰基之间的弱氢键相互作用有助于极化碳氧双键，然后促进aldol型反应以高度化学选择性的方式进行，这解释了使用其他非质子溶剂观察到的较低产量。

鉴于许多含氟杂环化合物和香豆素衍生物具有抗癌特性，本文作者将该[3+2]环化产物用于对Hela细胞系的初步细胞毒性研究（Figure 2）。结果显示，大多数化合物在100 μM的浓度下表现出显著的抗增殖活性，其中产物3i的活性最强。3i的IC50确定为47.74 μM。初步结果显示了香豆素基呋喃酮类化合物作为抗癌药物的潜力。

总结与评述

本文作者通过膦介导的[3+2]环化反应合成了一系列具有潜在生物学意义的基于香豆素的含三氟甲基的的呋喃酮衍生物。还对这些含氟呋喃酮类化合物进行了初步抗肿瘤活性研究，IC50值最高达47.74 M。显示了香豆素基呋喃酮类化合物作为抗癌药物的潜力。

根据本文作者的研究背景可知，本文作者在膦催化领域，尤其是基于香豆素的膦催化的环化反应已有较好积累。因此本文作者继续使用炔酮作为膦受体，实现了膦介导的与3-三氟乙酰基香豆素的[3+2]环化反应合成了一系列同时含有两个活性骨架（香豆素和呋喃酮）和一个活性基团（三氟甲基）的基于香豆素的含三氟甲基的呋喃酮衍生物。与之前工作不同的是，本文中香豆素底物中参与反应位点为碳氧双键，而不是碳碳双键或者1, 4-碳氧不饱和体系。同时，这一系列的产物的生活活性非常值得进一步的探索和期待，这是该反应的一大亮点和特色。该反应的膦的用量达到了100 mol%，表明该反应的活性确实有一定限制。读者注意到该反应并没有强调无氧条件，通常有机膦催化的反应需要再惰性气体的保护下进行，因为膦容易被空气中的氧气氧化导致失活，所有能否通过优化该反应条件从而降低膦的使用量值得考虑。众所周知，手性化合物在医药分子中具有重要的意义，因此，如果能过通过使用手性膦实现该[3+2]环化产物的不对称合成，对于提升该反应的应用价值具有重要意义。同时，读者还注意到，该3-三氟乙酰基香豆素完全可以用于探索与其他膦受体的反应或是应用于其他反应体系，或许该底物可以成为一个通用的用于合成同时含有香豆素骨架和三氟甲基官能团化合物的原料。