骨化三醇（calcitriol, 1）是一种活性维生素D3激素，在血液里的含量仅为皮克级。1971年，威斯康辛大学DeLuca课题组率先报道其分离和鉴定。现已阐明，维生素D3（2）首先在肝脏被代谢为25-羟基维生素D3（3），后者被转运到肝脏进一步转化为1α,25-二羟基维生素D3（即骨化三醇）（图1）。1978年，罗氏公司以商品名Rocaltrol（罗盖全）率先上市骨化三醇。这种经典维生素D类药物，目前主要用于治疗绝经期妇女的骨质疏松症，以及肾性骨病。26,27-六氘代骨化三醇（4）是一种氘标记的骨化三醇衍生物，在生物分析时作为内标用于定量血浆里的骨化三醇（图2）。近日，上海医药工业研究院有限公司（上海医工院）张庆文团队在Pharmaceutical Fronts上发表研究论文，报道基于半合成策略实现骨化三醇（1）的实用合成，以及其氘代衍生物4的高效合成。
图1. 维生素D3的代谢
本文报道，以商业化供应的维生素D2（5）为起始原料，经枢纽中间体18，以总收率9%制备得到液相纯度99.9%以上、有关物质符合2023版美国药典（USP 2023）和11版欧洲药典（EP 11.0）质量标准要求的骨化三醇（1）。该合成工艺路线的工业化应用价值已在中试放大和骨化三醇原料药生产中得到了验证，相关骨化三醇原料药已在国家药监局药审中心（CDE）原辅包登记平台备案，相关骨化三醇软胶囊（规格：0.25和0.5 μg）已由河南泰丰生物科技有限公司于2023年成功中选第八批国家药品集采。骨化三醇氘代衍生物4可由枢纽中间体18以48%收率高效制备，总收率9%（图2）。
本文从实战视角为读者提供了解析维生素D化学的经验和洞见。所报道的骨化三醇合成工艺涵盖维生素D化学的四大特征性反应：一是液态二氧化硫与5,10(19)-二烯的螯键反应（cheletropic reaction）；二是使用二氧化硒和N-甲基吗啉N-氧化物（NMO）组合，实现区域和立体选择性的直接1α-羟基化；三是通过零价镍介导的22-碘化物对缺电子的丙烯酸乙酯的共轭加成，构建骨化三醇侧链里的关键碳碳键；四是通过三线态光敏剂催化的光异构化反应，构建骨化三醇结构里生物活性所需的(5Z,7E)-三烯。
图2. 文章图片摘要
图3. 张庆文团队2012年实验室合影
本文第一作者唐飞2012年从上海医工院药物化学专业硕士毕业后留组工作。本文通讯作者上海医工院研究员和药物化学专业博士生导师、2015-2016年哈佛大学访问医学教授张庆文博士，30载孜孜不倦耕耘手性药物工艺化学和基于激酶调节剂的药物发现研究（图3）。骨化三醇是一个复杂手性化合物，分子结构中包含6个手性碳和特征性的5(Z),7(E),10(19)-三烯系统，其工业化合成富有挑战性。张庆文团队2012年着手骨化三醇合成工艺和产业化研究，从文献调研、设备选型到组织实施，逢山开路、遇水架桥，与河南泰丰集团十年产研合作终结硕果。
撰稿人：
张庆文博士，上海医药工业研究院有限公司研究员、博导
Pharmaceutical Fronts
期刊宗旨 以反映全球医药工业及其相关领域的工业化、工程化、产业化研究的重大成果为目标，报道医药工业领域前沿研究内容，兼及新技术、新设备和新方法的介绍与推广。涵盖医药工业研发流程上下游相关内容，重点突出实用及新型技术。
栏目设置 原创研究论文，高质量的综述、评论和简讯
研究领域 化学药物与合成技术/不对称催化与绿色化学/药物化学/微生物药物和生物制药/药物科学与制剂技术/分析科学/工程创新/工艺安全与法规科学
主编 陈芬儿（中国工程院 院士、复旦大学 教授）
主办单位 中国医药工业研究总院
协办单位 中国医药工业信息中心
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