↓ 消化病学专题丨01

部分接受全程新辅助治疗（TNT）的直肠癌患者达到接近临床完全缓解的水平。但这些患者的最佳治疗策略仍存在很大争议，治疗方法也存在很大差异。本文将探讨这些患者的治疗和监测方案以及相关的结果数据。

方法

采用的是美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）回归模型来分类直肠癌全程新辅助治疗（TNT）后的临床反应。该方案是一种标准化模型，也用于评估接受全程新辅助治疗（TNT）的直肠腺癌患者的器官能否保留。该模型有三种结果：临床完全缓解（cCR），接近临床完全缓解（near-cCR）和不完全缓解。辅助检查：内镜检查、直肠指诊 (DRE)、核磁共振成像 (MRI) T2加权、核磁共振成像弥散加权检查。该分类的详细情况见图1。

治疗

接近临床完全缓解（near-cCR）患者有以下治疗策略：局部切除(LE)、观察和等待策略、全直肠系膜切除术(TME)。在进一步讨论之前，需要强调的是，目前任何接受全程新辅助治疗（TNT）并达到接近临床完全缓解（near-cCR）的患者的标准治疗是全直肠系膜切除术(TME)。

图2 接近临床完全缓解（near-cCR）的内镜和磁共振成像（MRI）示例，与临床完全缓解（cCR）典型的扁平、白色疤痕和毛细血管扩张不同，接近临床完全缓解（near-cCR）通常会出现不规则粘膜。

持续监测

内镜检查，直肠指诊（DRE），每3个月一次MRI，持续2年，此后每6个月一次。任何监测方式发现疾病进展都需要手术干预，包括全直肠系膜切除术(TME)。持续缓解或稳定缓解的患者可以考虑继续监测。

ctDNA

利用循环肿瘤脱氧核糖核酸(ctDNA)作为辅助标记物来监测全程新辅助治疗（TNT）后的直肠癌患者。McDuff 等人对29名接受新辅助化疗的局部晚期直肠癌患者进行了研究，术前检测不到ctDNA的患者与检测到ctDNA的患者相比，切缘阴性、淋巴结阴性切除率更高（88% VS 44%）。最有趣的是，所有术后检测到ctDNA的患者（4例中的4例）都复发了（阳性预测值 100%)。在我们的试验中，我们认为全程新辅助治疗（TNT）后ctDNA阳性是预后不良的指标。

TNT后的局部切除术（LE）

随访至少 3 年的全程新辅助治疗（TNT）试验（OPRA、RAPIDO、CAO/ARO/AIO-19 和PRODIGE 23）。Fernandez等人从257例处于“观察和等待”组的患者中选取65例肿瘤复发患者，研究了追加局部切除（LE）或全直肠系膜切除术(TME)的结果，Martens等人对100名接受放化疗或短期放疗的患者进行了观察性研究，Peltrini 等人对 T2N0 直肠癌患者进行了系统回顾，ReSARCh试验的初步结果纳入160例接受了各种形式的新辅助治疗中低位直肠癌患者，以上研究发现局发现局部切除（LE）对较小、早期阶段肿瘤疗效更好。

关键在于长期随访数据，才能确定局部切除（LE）是否对无病生存率（DFS）和总生存率（OS）有影响。局部切除（LE）后，对至少表现出以下病理学特征之一的患者建议追加全直肠系膜切除术（TME）：ypT2、高级别ypT1、切缘阳性、淋巴血管或神经周围侵犯以及肿瘤退缩等级 ≥ 3（根据Mandard分类）。

结论

显然，许多直肠癌患者都有可能保留器官，而全程新辅助治疗（TNT）使此结果可能大大增加。局部切除（LE）可能会在其中发挥作用，对于直肠癌患者而言，相对于进行直肠癌经腹会阴切除术，他们更愿意接受全程新辅助治疗（TNT）后局部切除（LE）。根据我试验，ctDNA可以作为监测的一个指标。

讨论

直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，虽然传统的新辅助放化疗+手术+术后辅助化疗可以较好的控制局部晚期直肠癌的局部复发，但整体保肛率较低、远处转移率较高，且远期生存获益有限。近年来，全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）策略的出现不仅降低了肿瘤复发转移率，也增加了更多保留器官功能的机会。

早在2004年，德国CAO/ARO/AIO-94研究就奠定了术前长程新辅助放化疗在局部进展期直肠癌治疗中的重要地位。该研究纳入823例患者，随机分配至术前长程放化疗＋手术组或手术＋术后长程放化疗组。结果显示术前新辅助放化疗显著降低局部复发率（7.1% 和 10.1%，P＝0.048)；而两组的远处转移率相似 29.8%和29.6%（P＝0.9），10年总生存率（OS）和无病生存率（DFS）无显著差异。

我们可以看到，虽然术前长程新辅助放化疗能有效控制局部复发，但病理完全缓解（pCR）并不理想；同时对于长期生存并无获益，远处转移率要比局部复发率高３倍。为此研究者在强化治疗强度上做了很多探索，提出了全程新辅助治疗（TNT）模式，旨在降低局部复发、保留器官功能的同时，降低远处转移、提高长期生存。

全程新辅助治疗（TNT）模式，指将术后的辅助治疗提前至术前，所有治疗均在手术前完成，早期进行全身有效治疗以消除肿瘤微转移灶，同时提高病人治疗依从性，等到肿瘤控制到一定程度后，再行手术治疗。

RAPIDO、PRODIGE-23、NRG-GI002 等多项研究证实，TNT模式可以将pCR率提高至约 30%，降低远处转移率，并有助于实现器官功能保留。与传统新辅助治疗相比，TNT 具有独特的特点：①术前给予放化疗毒性更小，患者治疗依从性更好，治疗完成率高。②通过放化疗降低肿瘤负荷，有助于提高完全(R0)切除率和保肛率，取得临床完全缓解 (cCR)的患者有机会豁免手术，通过观察等待(watch and wait)实现器官功能保留。③TNT对于伴有中高危因素的直肠癌患者有助于降低远处转移和提高无病生存。

需要指出的是，TNT并非适用于所有直肠癌患者。对于低危或中危直肠癌患者、无法耐受较高强度放化疗的患者，TNT可能增加潜在过度治疗和相应的毒性风险；未来的研究应进一步细化 TNT的适用人群，基于治疗目标、危险度分层、以及生物标记物指导制定新辅助治疗策略。

随着直肠癌多学科治疗模式的兴起以及治疗策略的不断优化，TNT模式有望为局部进展期直肠癌患者带来更多获益。但如何筛选获益人群、优化联合治疗模式、改进疗效评价等方面，均需要未来更多地探索。