环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）是分解细胞内信使cAMP和cGMP的关键酶，这些信使对中枢神经系统中的神经发生、细胞凋亡和可塑性等过程至关重要。21个基因编码了11个不同的PDE家族，其中PDE2A、PDE8B和PDE10A的特定突变与罕见的运动障碍疾病如帕金森氏病和舞蹈病有关。

PDE10A主要在大脑的纹状体中表达，对运动的调节起着重要作用，该基因的突变导致儿童期起始的多动症。PDE10A基因是一个大型保守基因，位于6q26-q27染色体上，包含24个外显子，编码的蛋白质具有两个调节性GAF领域，这些领域的突变与多动症状有关。Stefania Kalampokini教授等人总结了所有报告中的PDE10A致病性突变案例，这些突变导致婴儿或儿童期开始的多动表型，着重于研究基因型-表型的相关性，并从PDE10A基因不同结构域的突变、PDE10A突变的病理生理学、PDE10A突变携带者可能的治疗方法三个角度进行阐述。

PDE10A基因不同结构域的突变

GAF-A结构域的突变：Diggle等人在巴基斯坦和芬兰的两个家庭中发现了PDE10A基因的两种纯合错义突变，这些家庭的成员患有婴儿期起始的四肢和口面部运动障碍。这些突变导致了广泛的多动性运动障碍，但所有患者的认知性能保持正常。虽然MRI扫描结果正常，但PET扫描显示纹状体PDE10A表达量显著减少。在细胞实验中，这些突变导致PDE10A水平显著降低，可能反映了更严重的表型。杂合子携带者未表现出症状，表明这些运动障碍是由纹状体中PDE10A活性降低导致的。

GAF-B结构域的突变：PDE10A基因中GAF-B区域的杂合突变与儿童期开始、逐渐进展的舞蹈病运动障碍有关，表现为MRI上的双侧纹状体明显变化。这种状况被称为自主显性纹状体退化-2（ADSD2）。尽管受影响个体可以正常发育并达到认知里程碑，但与GAF-A突变不同的是，GAF-B突变个体的MRI显示双侧纹状体高信号，有时伴有疾病活跃迹象。此外，携带特定突变（如p.F300L）的成人显示出纹状体萎缩和黑质退化。一些病例早晨舞蹈病症状更重，偶尔伴有肢体扭转。GAF-B突变可能改变cAMP结合和酶活性调节，从而影响运动协调。有研究表明，这类突变还会导致纹状体PDE10A水平下降，最终影响运动功能。

GAF结构域外的突变：Knopp等人描述了两位携带PDE10A基因C端（催化域）同质错义突变（p.Leu675Pro）的阿富汗血统姐妹，她们表现出显著的肌肉低张力、过动运动和运动发展延迟。她们的父母是近亲且为杂合子携带者，但无症状。研究发现，即使在这种严重影响的个体中，脑部MRI和MR波谱检查也未显示出基底节异常。此外，另一位患者携带PDE10A基因GAF结构域外的复合杂合突变，表现为额顶皮层萎缩，但无纹状体退化，指出PDE10A对整个运动回路有重要作用。与携带杂合突变的病人相比，报告中提到的携带同质突变的病人表现出更早期发病和更严重的广泛过动运动障碍及发展延迟，而MRI上没有显示纹状体损伤。这表明同质突变导致的疾病表型比杂合突变更为严重。

PDE10A突变的病理生理学

基底节中，PDE1B和PDE10A是最主要的磷酸二酯酶，特别是在尾状核和伏隔核中，它们的浓度远高于大脑其他区域。PDE10A在不同部分的纹状体中的表达量不同，最丰富于感觉运动区，这种分布模式可能解释了为什么携带PDE10A突变的患者主要表现为运动障碍，而认知或行为受影响较少。PDE10A在纹状体的高表达有助于调节大脑皮层和中脑的信号，影响运动和动机。它在促进运动的直接通路和抑制运动的间接通路中都有表达，但可能以不同方式进行调节。

PDE10A通过降解环磷腺苷（cAMP）和环鸟苷酸（cGMP）来终止神经信号，特别是在细胞内cAMP水平高时，起到抑制神经元过度激活的作用。GNAL和ADCY5基因突变影响cAMP的合成，显示cAMP调节在过动运动障碍的形成中扮演重要角色。这暗示PDE10A突变可能特别影响直接通路中的D1R表达神经元，导致过动症状。

中等棘神经元(medium spiny neurons, MSN)的纹状体cAMP是由ADCY5合成与PDE10A降解之间的平衡决定的。PDE10A在直接通路(绿色背景显示)的d1表达纹状面单粒神经网络和间接通路(红色背景显示)的D2R表达纹状面单粒神经网络中均表达。纹状体内这些通路的激活依赖于细胞内第二信使分子cAMP和cGMP的调节。

PDE10A突变携带者可能的治疗方法

研究与单基因运动障碍相关的磷酸二酯酶（PDE）有助于更好地理解它们在疾病发病机制中的作用及其治疗潜力。利用特异性PDE10A放射配体，Diggle等人展示了纹状体PDE10A信号减少70%，这一变化与纹状体总体积的损失无关，表明在这些过动症障碍中PDE10A水平的提高可能是有益的。在一位携带c.898T> C PDE10A突变并发展为帕金森病的老年患者中，显微成像显示黑质区的分数各向异性增加，暗示黑质神经元的早期功能障碍。因此，PDE10A突变可能影响突触前多巴胺神经元的功能及其后期存活。Knopp等人的研究是唯一报告利用左旋多巴对两位严重受影响的姐妹（携带PDE10A c-末端同质突变）有积极效果的研究。另一方面，多巴胺的耗竭会降低PDE10A的表达，从而增加cAMP信号传导。因此，对于这些特定的过动运动障碍，使用多巴胺耗竭剂作为治疗方法似乎并不可行。

总之，本文总结了所有报道的PDE10A致病突变病例，以及婴儿期或儿童期发病的多动表型。总的来说，与GAF-B结构域显性突变的患者相比，GAF-A结构域或PDE10A c端纯合突变的患者表型更严重，年龄更早，但纹状体无广泛异常，说明显性突变和隐性突变具有不同的致病机制。目前还没有在任何模型系统中比较GAF-A和GAF-B突变。这些研究可能有助于了解这两类突变如何导致疾病，以及最终如何治疗它们。PDE10A在纹状体-皮质运动的调控中起关键作用。了解由PDE10A突变引起的cAMP和cGMP信号系统的分子机制，可能为缓解这些罕见运动障碍的年轻患者的症状提供新的治疗策略。