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亚东 | 首都医科大学
↓ 神经外科专题丨97
胶质瘤是中枢神经系统（CNS）最常见的原发性肿瘤，在美国每年的发病率估计为6.6/100000，预计到2035年将上升到22/100000。2016年修订的世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类根据综合经典组织学特征和分子生物标记物将胶质瘤分为低级别胶质瘤（LGG；WHO I–II）和高级别胶质瘤（HGG；WHO III–IV）。在所有新诊断的胶质瘤中，约有一半被归类为胶质母细胞瘤（GB；WHO IV）。目前GB的标准治疗方法是肿瘤全切（Gross-total resection ，GTR），联合替莫唑胺的放射治疗。治疗的目的是延缓肿瘤进展，延长总生存期（OS）。此治疗方案的中位生存时间为12到14个月。总的来说，GB是恶性中枢神经系统肿瘤预后最差的，是所有癌症中潜在寿命最短的，与其他癌症相比，近年来生存趋势基本保持不变。
J Neurol Surg A Cent Eur Neurosurg 2021; 82(01): 075-086
DOI: 10.1055/s-0040-1701635
Review Article
Importance and Evidence of Extent of Resection in Glioblastoma
Wykes et al.
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GB是原发性脑实质肿瘤，显微镜下没有明显的肿瘤边界。尸检和影像学研究表明，胶质瘤可以沿着血管和脑白质束浸润生长到磁共振成像（MRI）显示正常的区域。过去有学者曾尝试过对GB进行半球切除术，但肿瘤依然可以在对侧复发，显然半球切除手术无法治愈GB。目前，GB切除范围（EOR）与OS、无进展生存期（PFS）和症状控制之间的关系尚不完全清楚。既往研究将EOR定义为肿瘤总切除量的百分比，包括GTR、次全切除（STR）、部分切除（PR）或活检。目前尚无有效的指标来量化EOR，随机临床试验也不切实际，阻碍了增加EOR一级证据的实现。确定EOR的一个挑战是通过现代成像技术评估肿瘤负荷。EOR的测量方式多样，包括术后48小时内增强MRI扫描，术后一周内行增强CT扫描和手动分割肿瘤体积，切除前后术中增强MRI扫描进行体积分析。但是，这些技术都有局限性。二维测量具有很高的测量可变性，尤其是形状不规则、定义不清或有卫星区域的病变，并且依赖于成像质量，使其无法多中心普及。
在胶质瘤手术中追求最大的EOR需要非常谨慎，必须与保留功能相平衡。如果不能有效识别和保存大脑功能区，可能会严重影响患者的长期生活质量。并且还可能使患者丧失进一步辅助治疗的机会，从而对预后产生严重影响。Lacroix等人首次利用术前和术后容积MRI对GB中的EOR进行了研究，结果表明手术切除率≥98%对OS有影响。Orringer和Grabowski等人也支持提高EOR以改善OS的需要（分别大于90%和98%）。对37项研究（41117名新诊断为GB的患者）的Meta分析得出结论，与STR、PR或活检相比，GTR显著改善了OS和PFS；但是，支持证据的质量为中等至较低。在一项III期研究中，176名恶性胶质瘤患者接受了使用5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）的荧光引导显微手术，173名患者接受了常规显微手术。5-ALA组中有更多患者完全切除（65%对36%；p<0.0001），EOR与PFS和OS呈正相关。术中荧光成像技术5-ALA允许术中实时识别残余肿瘤，从而最大限度地提高HGG的EOR。术前2至4小时口服5-ALA可导致荧光原卟啉IX（PpIX）优先积聚在增殖的肿瘤细胞中。在用紫蓝色激发光源显微镜下，PpIX呈亮粉色，可以指导HGG的切除。当按切除完整性分层时，不完全切除的患者比完全切除的患者神经功能恶化更快。此外，一项前瞻性队列研究显示，GB患者接受放疗，同时接受替莫唑胺辅助化疗，术后无或仅有微小残留增强肿瘤的患者在PFS和OS方面具有优势。
胶质瘤有很强的通过白质束浸润生长的倾向，有研究认为FLAIR序列显示异常的区域，可能无强化，但已经存在病理侵，代表了复发或转移的部位。目前GB治疗的新兴概念是扩大切除：在“安全保留功能”的前提下，切除范围超出了MRI T1增强和T2-FLAIR成像中所显示的异常范围。70%的患者切除了所有强化的肿瘤体积，中位生存期为15.2个月，明显长于未完全切除的患者（9.8个月；p<0.001）。这种生存优势与年龄、术前肿瘤体积、卡诺夫斯基表现评分（KPS）和之前的治疗方式无关。重要的是，完全切除与术后神经功能缺损的增加无关。
图1：5-ALA引导的胶质母细胞瘤切除术。（a） 术前和（b）术后24小时轴位增强MRI显示左颞叶肿瘤完全切除。（c） 胶质母细胞瘤患者服用5-ALA后，在400 nM波长蓝光显微镜下打开硬脑膜观察肿瘤呈粉色。显微镜下（d）在蓝光和（e）在白光下显示肿瘤完全切除。
切除涉及功能区的GB需要保留皮质和皮质下结构，以防止术后功能状态的恶化。电刺激定位的目的是可靠且重复地识别和定位皮层区域，以及涉及语言、运动、感觉和认知功能的皮层下通路。不同患者之间的皮质功能组织差异很大，肿瘤占位效应可能扭曲正常的解剖关系，皮质可塑性可能导致神经网络重构。功能性MRI和DTI在术前规划切除时具有重要作用，但无法作为术中唤醒和监测或神经生理学评估的替代品来指导手术。在唤醒手术中，可以通过术中和患者交流来监测切除手术中的语言功能。术中刺激定位可在不影响EOR的情况下减少晚期严重的神经功能缺损，并建议当肿瘤发生在脑功能区时，电刺激定位应纳入胶质瘤手术常规手术规划之中。
结论
最大限度的安全切除肿瘤可改善PFS、OS，改善症状和生活质量。标准化EOR和影像技术的发展，协调包括生活质量在内的临床结果数据的收集，将有助于进行大规模的前瞻性研究，以更好地理解EOR在GB中的重要性。
