静脉溶栓治疗是缺血性卒中发病后再灌注治疗的重要措施，静脉重组组织纤溶酶原激活剂 (rt-PA) 也称为阿替普酶，是唯一被美国食品药品监督管理局（FDA）批准并证明有效的溶栓药物，而替奈普酶 (TNK)由于其潜在价值越来越受到关注。与 rt-PA 相比，TNK对纤维蛋白特异性高、清除率更慢、对纤溶酶原激活物抑制-1（PAI-1）抵抗性更强和使用更加方便等优势。在多项临床试验表明，TNK与 rt-PA 溶栓效果和安全性接近，并且在某些情况下可能至少不劣于 rt-PA。

使用替奈普酶的原因：从药理学、临床、先前试验研究三个方面进行解释。

药理学：与内源性人类t-PA和rt-PA一样，TNK是一个由527个氨基酸糖蛋白组成。TNK 是通过t-PA 的3个位点上进行氨基酸替换产生：117位点的谷氨酰胺被天冬酰胺替换、103位点的苏氨酸被天冬酰胺取代，增加了一个新的糖基化位点，延长了它的半衰期、296-299位点的氨基酸替换后提高了其对于PAI-1的抵抗能力和对于纤维蛋白的特异性。与 t-PA 和 rt-PA 相比，TNK的药理特性：(a) 更长的半衰期和更慢的血浆清除率 (b) 对纤维蛋白的选择性更高(c) 对 PAI-1 的抵抗能力较rt-PA高80倍，(d) 纤维蛋白溶解活性相似，以及 (e)纤溶酶活性降低。

临床： TNK 的这些理想的药理学特性为使用 TNK 治疗急性缺血性中风提供了强有力的理由。因此 (1) TNK不需要超过1小时的持续给药，单次仅需几秒钟快速静脉推注给药即可，这使得 TNK 在紧急情况下更易于使用。(2) TNK-tPA对纤维蛋白的特异性和对PAI-1的抵抗性增加可能使它溶解血栓的能力更强。(3) TNK因它纤维蛋白特异性增强且并对纤溶酶激活减慢，可能出血风险也较低。 (4) TNK 与rt-PA 相比，价格更加便宜。

先前试验研究：既往动物实验研究已证实TNK-tPA较rt-PA有相似或更强的溶解血凝块的效力，同时出血风险更低和/或等效。Benedict 等人的一项研究发现,TNK可以使闭塞血管更快再通和持久。

TNK-tPA对再灌注和组织挽救的影响

Parsons 等人进行了TNK-tPA 0.1mg·kg－1与rt-PA治疗缺血性脑卒中的对照研究，在这项非随机化研究中，不同溶栓药物选择是根据患者自脑卒中发生至起始溶栓治疗的时间窗而定，发病＜3h的患者选用rt-PA，3-6h的患者选用TNK-tPA。TNK-tPA入组标准包括灌注损伤面积超过梗死核心20%和可见的动脉闭塞；而rt-PA组无上述入组要求。结果显示溶栓治疗24h后，TNK-tPA组CTA或MRA显示血管再通和再灌注率相对较高；rt-PA组有4例出现脑实质血肿，TNK-tPA组未发生脑实质血肿。ATTEST研究是一项随机开放盲终点的研究，目的在于评估TNK-tPA的安全性和有效性。研究入组了发病＜4.5h且伴有明确神经功能缺损的缺血性幕上梗死患者。主要终点事件是溶栓后24-48h已挽救半暗带的百分比。104例患者以1∶1的比例随机分配接受TNK-tPA 0.25mg·kg－1或rt-PA 0.9mg·kg－1组，该研究结果是提示挽救半暗带的百分比在TNK-tPA和rt-PA组之间无明显差异。此外还包括Campbell等 （2018）在EXTEND-IATNK-tPA研究中，比较了动脉取栓前TNK-tPA和rt-PA的使用疗效。主要终点为血管造影中有效再灌注＞50%缺血区域。最后分析结果时发现，首次血管造影中TNK-tPA有更好的再灌注率（22%），但仍然相对较低。但在90d的mRS量表有序分析中也发现了TNK-tPA的优势。

TNK 对临床结果的影响

迄今为止唯一完成的 3 期试验是在 2017 年报告的。挪威TNK-tPA脑卒中研究（NOR-TEST）  是一项随机对照试验，入组发病＜4.5h患者接受溶栓治疗，共计1100名患者。患者被随机分配为TNK-tPA 0.4mg·kg－1组和rt-PA 0.9mg·kg－1组。溶栓24h后进行NIHSS评分，3个月进行mRS评分和3个月内的死亡率评估，两组间评估结果差异无显著性。但此研究仍有局限性。

目前尚在进行的临床研究

阿替普酶与替奈普酶在缺血性卒中后的前 4.5 小时的对比研究：目前正在进行的ATTEST-2研究  是一项主要针对致残性脑卒中的研究，根据目前已有的证据假设TNK-tPA的安全性和有效性优于rt-PA，但目前仍无法提供结论性的优于或非劣于的证据。其他研究包括TASTE、AcTQuICR等。

血栓切除术前的最佳替奈普酶剂量：由于血栓体积较大，大血管闭塞的患者可能用较大剂量的TNK-tPA获益更大。比如EXTEND-IATNK-tPAⅡ研究，主要终点事件是实质性再灌注（＞50%缺血区域）或者是溶栓后首次血管造影评估没有可取的栓子。

醒后缺血性脑卒中研究：“醒后脑卒中”患者由于发病时间不明，目前被排除在溶栓治疗之外。目前进行的相关研究包括TIMELESS和TWIST。

轻型中风：进行的TEMPO-2研究是对伴有颅内动脉闭塞轻型脑卒中患者的TNK-tPA与非溶栓治疗的对照研究。

结论：虽然 rt-PA 是目前FDA 唯一批准的用于急性缺血性卒中治疗的药物，但是研究表明TNK-tPA和rt-PA一样安全，并有更高的血管再通率，目前正在进行的研究将进一步证实TNK-tPA的疗效与安全性。