目的：对潜在可切除的肺鳞状细胞癌（LUSC）术前使用免疫疗法联合化疗治疗的数据仍然很少。本研究旨在探讨术前免疫治疗和化疗治疗IIIA-IIIB期LUSC的安全性和有效性。

方法：本研究连续招募了在2019年1月至2021年7月期间接受术前免疫治疗联合化疗的IIIA-IIIB期LUSC患者。患者在手术前接受了2到4个周期的免疫治疗联合铂类双药化疗（铂类+紫杉醇）。患者每隔一到两个周期接受一次放射学评估，直到手术。还进行了术后病理评估。随访至手术后至少3个月。

结果：纳入了65例IIIA-IIIB期LUSC患者。客观缓解率（ORR）为78.46%（51/65），无患者病情进展。57名患者接受了手术，55名患者实现了R0切除。没有围手术期死亡。病理完全缓解率（pCR）为31.58%（18/57），主要病理缓解率（MPR）为68.42%（39/57）。3级和4级不良反应的发生率分别为21.21%和1.54%。

结论：对于IIIA-IIIB期男性LUSC患者，围手术期免疫治疗联合化疗后手术切除是有效的，毒性可耐受。

肺癌仍然是世界上最常见的恶性肿瘤，约占所有癌症死亡人数的22%至23%，对全球健康构成巨大威胁。几乎80-85%的肺癌病例在病理上被归类为非小细胞肺癌（NSCLC），它包括肺腺癌、肺鳞状细胞癌（LUSC）、和大细胞癌。由于靶向药物的出现，肺腺癌的治疗取得了重大进展，但LUSC的药物治疗仍然主要依赖于传统的化疗。近年来，基于PD-L1/PD-1免疫检查点抑制剂的免疫疗法在实体瘤的治疗中发挥了重要作用。KEYNOTE-024、KEYNOTE-042和IMPOWER-110的研究表明，免疫疗法比化疗更具有生存获益，已成为转移性或晚期NSCLC患者的一线疗法。CheckMate-017的研究结果表明，免疫疗法在既往治疗的晚期LUSC患者的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 方面明显优于化疗。

免疫治疗联合化疗的疗效优于单纯化疗。KEYNOTE-189、IMPOWER-130和IMPOWER-150研究显示，与单独化疗相比，在标准化疗的基础上增加免疫治疗作为转移性或晚期NSCLC患者的一线治疗可显著改善OS和PFS。KEYNOTE-407和IMPOWER-131研究表明，在先前未经过治疗的转移性鳞状NSCLC患者中，免疫疗法和化疗的组合比单独化疗产生的OS和PFS明显更长。此外，多项研究表明，无论有没有化疗，免疫疗法都可以帮助大多数患者实现具有高R0切除率和可控毒性的主要病理缓解。化学免疫治疗后的根治性手术对于不可切除的 IIIB 期 NSCLC 患者似乎也是安全有效的。然而，关于IIIA-IIIB期潜在可切除LUSC患者在免疫治疗联合化疗后是否可以接受手术的研究仍然很少。因此，本研究旨在探讨术前免疫治疗联合化疗治疗IIIA-IIIB LUSC患者的安全性和有效性。

病人

本研究纳入了2019年1月至2021年7月在浙江大学医学院附属第一医院胸外科接受术前免疫治疗联合化疗的IIIA-IIIB LUSC期男性患者。本项目经浙江大学医学院附属第一医院临床研究伦理委员会（2021年工资部第844号）批准，并征得患者知情同意，以便使用其相关病历信息。

纳入符合以下标准的患者：(1)18岁以上、80岁以下的男性患者；(2)经支气管镜或肺部抽吸组织病理学证实的LUSC；(3)治疗前临床分期为IIIA-IIIB LUSC；(4)东部合作肿瘤学组(ECOG)表现状态为0或1；(5)器官功能达标，心肺功能达标。

患者的主要排除标准如下：（1）在我院缺乏必要的治疗前的影像学检查;（2）影像学评估少于两次;（3）之前接受过抗癌治疗，如放疗、介入治疗或药物；（4）有活动性自身免疫性疾病或传染病;（5）正在接受系统性免疫抑制治疗；（6）有临床表现显著的并发的恶性肿瘤。本研究通过患者在本文作者所在医院的定期检查或治疗从患者那里获得临床病理数据。随访期至少为术后3个月。

术前治疗程序

患者在手术前接受了两到四个周期（每个周期三周）的免疫治疗联合铂类双药化疗（铂类+紫杉醇）。免疫治疗方案为卡瑞珠单抗200mg、纳武利尤单抗3mg/kg、帕博利珠单抗100或200mg、信迪利单抗200mg或替莱利珠单抗200mg。铂类药物为顺铂75 mg/m2，卡铂AUC = 5或奈达铂80 mg/m2，紫杉醇方案为NAB-紫杉醇260 mg/m2或紫杉醇 175 至 200 mg/m2。经过两个周期的新辅助治疗后，本研究会评估患者是否有手术机会。如果患者无法耐受治疗，本研究会适当地改变或推迟治疗计划。如果没有明显的肿瘤消退，就继续进行治疗，并在一到两个周期后评估手术的可能性。如果有疾病进展，建议进行放疗。

肿瘤反应评估

在免疫治疗和化疗前1周内，对患者进行系统的影像学评估，获得基线资料，包括胸腹CT、支气管镜及超声内镜、正电子发射断层扫描-CT、骨发射计算机断层扫描、脑磁共振成像和腹部超声。此外，每两个周期对患者进行胸部CT扫描，直到进行手术或患者退出治疗。根据第8版AJCC TNM分期进行肿瘤位置、分化程度、cTNM、ycTNM、ypTNM评价。本研究采用实体瘤反应评估标准1.1版（RECIST 1.1）来评估存在靶病变的肿瘤治疗反应。24 完全反应（CR）定义为所有靶病变消失；部分缓解（PR）定义为靶病变总直径至少缩小30%；PD定义为靶病变总直径至少增加20%或出现新病变；稳定疾病（SD）定义为既没有CR、PR，也没有PD。

治疗相关的不良事件

在治疗过程中，对治疗相关的不良事件（AEs）进行常规的连续评估，每周进行一次血常规和血液生化检查，每3周进行一次心肌酶谱、甲状腺功能和凝血功能检查。本研究通过患者的投诉来评估胃肠道反应和皮肤反应。

手术治疗

LUSC的手术方式由开放性根治术、视频辅助胸腔镜手术（VATS）或机器人辅助胸腔镜手术（RATS）与系统性淋巴结清扫组成。详细的手术方法包括楔形切除、肺叶切除、袖式肺叶切除和全肺切除。系统性淋巴结清扫范围包括至少三组肺部淋巴结和三组纵膈淋巴结，其中必须包括心下淋巴结。在左侧，本研究作者一般清扫第3组，4L、5至13淋巴结；在右侧，本文作者清扫范围包括3a、4R、7至13淋巴结。手术时间、估计失血量和住院时间都有完整记录。

病理检查

根据病理报告和病理照片图，两位研究者独立评估病理结果，本研究可以从中获得病理类型、分化程度、浸润深度、切除边缘、淋巴结转移、肿瘤消退程度等信息。通过计算原始肿瘤区域内残留的活体肿瘤细胞的大致百分比，本研究将病理完全缓解（pCR）定义为没有残留的活体癌细胞，主要病理缓解（MPR）为残留的活体癌细胞10%。

统计分析

分类变量用频率和百分比表示，组间差异用卡方检验进行比较。连续变量用中位数和四分位数范围（IQR）表示，组间差异用t检验或Wilcoxon检验比较。所有分析均使用R软件（4.1.2版）进行。双侧P值<0.05被认为是显著的。

患者和治疗过程

本研究共纳入65例患者，术前治疗过程概述见[图1A] ►Fig. 1A.。手术率约为87.69%（57/65），5例PR患者不愿接受手术，选择放疗。

对术前免疫治疗结合化疗的反应

根据RECIST 1.1版评估的65例患者的治疗反应如下:51例出现PR, 14例出现SD，无PD或CR发生。患者的基线临床特征按治疗效果分组见表1(►Table 1.)。结果显示，3 ~ 4个治疗周期比2个治疗周期产生更多的PR反应，但差异无统计学意义（p = 0.071）。PR组和SD组在年龄、性别、ECOG体能状态、吸烟状况、饮酒状况、合并症、病理分级、肿瘤位置、临床分期或免疫治疗方案方面无显著差异。

图1B(►Fig. 1B)显示了最大目标病灶直径与基线的百分比变化。结果还显示，与两个周期的治疗相比，三至四个周期的治疗后，肿瘤的缩小更为明显，主要体现在图中的右半部分。此外，为了评估治疗周期数与治疗效果之间的关系，本研究比较了每两个周期的肿瘤直径（►Fig.  2）。与基线相比，肿瘤直径在周期二（►Fig.  2A）、三（►Fig.  2B）和四（►Fig.  2C）结束时明显缩小。 与第二周期结束时相比，第三周期（►Fig.  2D）和第四周期（►Fig.  2E）治疗后的肿瘤直径也有所下降。

LUSC患者术前免疫治疗联合化疗前（cStage）和术后（ycStage）的临床分期变化见表2(►Table 2.)。 本研究发现，T分期在治疗前后有明显差异（P＜0.001），体现在治疗后T4、T3、T2b患者减少，而T1、T2a患者增加。 N3和N2患者减少，而N0和N1患者增加，但治疗前后N分期的变化无明显差异（P = 0.064）。 治疗前后总分期变化也有显著差异（p = 0.017），并且结果显示不可手术的IIIb期患者数量明显减少，可手术的I、II、IIIa期患者数量明显增加。

手术和病理缓解

在65例患者中，最终有57例患者进行了手术。57例接受手术治疗的患者的手术结局和病理缓解见表3（►Table 3）。从最后一次治疗到手术的中位时间约为30.0天（IQR，28.0-33.0天）。最常见的手术方法是肺叶切除术，占29例，其次是袖状切除19例，全肺切除7例，楔形切除1例。另一个病例因肿瘤与周围血管粘连过紧，行探查性开胸手术。在57例患者中，44例行开胸手术，2例行rat手术，6例行VATS手术，5例因严重胸粘连而行VATS转开胸手术。中位手术时间151.5 min (IQR 116.8 ~ 202.0 min)。术中估计损失血量的中位数为50 mL (IQR 20-100 mL)。术中淋巴结清扫的中位数为15.5例 (IQR为11.0 - 23.5)。R0切除55例 (96.49%)，R1切除1例，R2切除1例。中位住院时间为21天 (IQR 17-24.3天)。无围手术期死亡和严重的术后并发症。最终，18例 (31.58%)患者获得pCR, 39例 (68.42%)患者获得MPR。

Fig. 1 | 术前治疗过程和结果概览 (A) 术前治疗过程概览; (B) 从基线到最大目标病变直径的百分比变化；

毒性

没有患者因为无法忍受的毒性反应而退出治疗过程，在本研究中也没有出现以前未记载过的毒性反应。 毒性反应总结见表4（►Table 4.）。 3～4级不良反应主要分布在白细胞减少3例，粒细胞减少2例，贫血3例，便秘2例，肝脏损伤2例，皮肤反应3例。这些患者的不良反应在经过对症治疗后有所改善。

近年来，一些临床中心对NSCLC的术前免疫治疗进行了研究。Forde等人对可切除的I-IIIA期NSCLC患者进行了两个周期的新辅助治疗（纳武利尤单抗），MPR和pCR率分别为45%和15%。Shen等人对可切除的IIB-IIIB期LUSC患者使用了2个周期的新辅助治疗（帕博利珠单抗），MPR率为64.7%。在NADIM研究中，可切除的IIIA期NSCLC患者在三个周期的新辅助治疗（纳武利尤单抗）后，MPR率为76.1%，pCR 率为 54.3%。Shu等人对可切除的IB-IIIA期NSCLC患者进行了两到四个周期的新辅助治疗（阿替利珠单抗），MPR率为57%，pCR率为33%。本研究发现，术前免疫治疗联合化疗对可能切除的III A-B期LUSC患者有很高的客观缓解率(78.46%)和可控的不良反应。本研究的MPR和pCR率分别为68.42%和31.58%，与上述研究相似。与2个周期免疫治疗联合化疗相比，第3-4个周期治疗后肿瘤病变直径仍减小，表明延长疗程下有持续的肿瘤消退效果。因此，对于接受两个治疗周期后仍未达到理想治疗效果的患者，适当增加治疗周期是可行的。

IIIB期NSCLC通常被认为是不可切除的。最初入选的IIIB期患者比例为41.54%，术前药物治疗后，IIIB期患者比例仅为7.69%。最终，87.69%(57/65)的患者接受了手术治疗，96.49%(55/57)的患者实现了R0切除。本研究中77.19%的患者行开胸手术，另有8.77%的患者由VATS转为开胸手术，提示术前药物治疗或肿瘤本身可能导致胸腔粘连增加，增加手术难度。而在Shen等人的研究中，开胸手术只占32.4%。两个中心之间的明显差异可能与不同的药物治疗方案或外科医生的习惯有关。

免疫治疗相关的不良反应在报道的研究中差异很大。在NADIM研究中，30.4%的患者至少经历了3级不良反应。Shen等人的研究显示，3级不良反应发生率约为10.8%，无4级不良反应。本研究3级和4级不良反应发生率分别为21.21%和1.54%。这些研究之间不良反应发生率的差异可能是由于治疗周期数和使用不同免疫疗法的差异。

本研究的局限性包括样本量小、回顾性、术后随访时间短以及治疗方案的异质性。这些因素可能会限制本研究的统计效力。本研究纳入了符合研究标准的连续患者，这在一定程度上消除了选择偏差，使结果具有代表性。

综上所述，新辅助免疫治疗联合化疗，然后进行手术切除，对男性III期A-B型LUSC患者是有效和安全的，MPR率高，而且不良反应可控。然而，本研究结果的有效性需要更大的随机对照试验来证实。而且未来还需要进一步随访，以证实这种术前治疗方案是否能带来生存获益。

Fig. 2 | 新辅助治疗期间肿瘤的最大横径的变化 (A) 从基线到第二周期新辅助治疗结束时肿瘤最大横径的变化; (B) 从基线到新辅助治疗第三周期结束时肿瘤最大横径的变化; (C) 从基线到第四个新辅助治疗结束时肿瘤最大横径的变化；（D）从第二周期结束到第三周期新辅助治疗结束时肿瘤最大横径的变化；（E）从第二周期结束到第四周期新辅助治疗结束时肿瘤最大横径的变化

Table 1 | 根据治疗反应，基线时患者的特征（n = 65）

Table 2 | LUSC患者术前免疫治疗联合化疗前（cStage）和术后（ycStage）的临床分期变化

Table 3 | 接受手术的LUSC患者的结果

Table 4 | 毒性

尽管当前国际上对肺鳞状细胞癌的药物治疗仍主要依赖于化疗，但免疫疗法是一种很有前景的治疗方法。本文不仅探讨了免疫和化疗相结合的治疗方案对IIIA-IIIB期肺鳞状细胞癌患者的治疗效果，还讨论了该方案对这类患者手术效果的影响，最终得出结论：新辅助免疫治疗联合化疗，然后进行手术切除，对男性III期A-B型LUSC患者是有效和安全的。本文的实验内容基于临床病例，具有较大的临床意义，实验方法详略得当，清楚的说明了实验过程，便于读者理解。此外，本文也体现了联合应用抗肿瘤方法在肿瘤治疗中的好处，具有一定创新性。本文局限性在于案例较少，研究结果的有效性还需要更大的随机对照试验来证实。对患者术后的观察时间短，不能说明这种术前治疗方案是否真正能带来长期的生存获益，还需进一步的随访。

补充

病理学缓解 (pathological response) 一般用于新辅助治疗的评估，包括主要病理缓解(major pathologic response,MPR)和病理完全缓解(pathological complete response, pCR)[1,2]

[1]周昭悦,李越,尚玲敏等.乳腺癌新辅助化疗后病理完全缓解的因素分析[J].现代肿瘤医学,2023,31(01):86-90.

[2]贾欣彤. 影响潜在可切除非小细胞肺癌免疫新辅助治疗后主要病理缓解的临床因素分析[D].吉林大学, 2022. DOI:10.27162/d.cnki.gjlin.2022.007248.