背景：左上叶切除术（LUL）后可能发生肺静脉残端血栓形成，后者是脑梗死的潜在危险因素。然而，肺静脉残端血栓形成在脑梗死发展中的作用报道较少。本文意在阐明LUL后肺静脉残端血栓形成与脑梗死之间的相关性。

方法：本文评估了2002年9月至2015年12月期间，在日本静冈市静冈癌症中心医院LUL术后接受对比增强CT（电子计算机断层扫描）的296例肺癌患者。对肺静脉残端有血栓形成的脑梗死患者进行检查，并通过对临床病理和外科手术变量的单因素分析确定脑梗死的危险因素。

结果：本次研究共纳入179名男性和117名女性（年龄中位数：68岁；年龄范围：36-88岁）。观察期中位数为68个月。肺静脉残端血栓21例(7%)，脑梗死15例（5%）。21例肺静脉残端血栓形成患者无一例发生脑梗死。大多数脑梗死（12/15）在术后晚期(>3个月）确诊。单因素分析发现，肿瘤的病理分期是脑梗死的唯一重要危险因素。

结论：LUL术后（包括晚期）的肺静脉残端血栓形成不一定与脑梗死相关。为研究术后各阶段脑梗死的危险因素，需要进行对比增强胸部CT的前瞻性观察性研究。

术后脑梗死是一种相对罕见但致命的并发症，可发生在接受肺切除术患者的普通胸外科手术后，其成因和预防问题应积极探讨；然而，目前对于术后脑梗死的显著危险因素知之甚少。

左上叶切除术（LUL）是术后脑梗死的危险因素，LUL后可能发生的肺静脉残端血栓形成，是脑梗死的可能危险因素。然而，肺静脉残端血栓形成是否在LUL后脑梗死的发展中起到正向作用仍存在争议。此外，与脑梗死相关的其他危险因素尚未得到很好的验证。

因此，为调查LUL术后脑梗死的可能危险因素，我们对接受肺切除术的患者进行了回顾性分析。在这项研究中，我们的目的是阐明肺静脉残端血栓形成是否影响LUL后脑梗死的发病机制。

患者

在2002年9月至2015年12月期间在日本静冈市静冈癌症中心医院接受LUL的342名原发性肺癌患者中，有296例通过术后对比增强胸部CT进行了评估。本研究中使用的变量没有缺失数据。接受术前化疗和（或）放射治疗的患者和肺癌不完全切除的患者被排除。

本研究记录了所有术后发生脑梗死的患者。脑梗死可以根据神经系统症状、磁共振成像或与神经科医生进行会诊后的CT检查结果进行诊断。除了既往有短暂性脑缺血发作史或颈动脉狭窄的患者外，其余患者术前未进行脑梗死风险的常规筛查（包括颈动脉超声检查）。

本研究对脑梗死患者的胸部对比增强CT结果进行了回顾性分析。术后随访期间发生的所有脑梗死都进行了评估。我们回顾性分析了术后脑梗死是否与肺静脉残端血栓形成和患者背景资料（例如并发症和病理分期）相关，病理分期基于国际抗癌联合会分期系统（第7版）和肿瘤淋巴结转移（TNM）分类。

本研究由静冈癌症中心的机构审查委员会批准（批准号55-2020-1-3），由于回顾性研究的性质，该委员会免除了知情同意的要求。

手术

所有患者均进行标准的肺解剖切除术，除因肿瘤浸润需行心包内手术的患者外，均在心包外间隙进行肺静脉的解剖，肺静脉通过自动缝合装置或线扎分离。我们主要进行系统的纵隔淋巴结清扫；另一方面我们还对临床分期为I/IIA的患者进行了肺叶特异性淋巴结清扫，但肿瘤位于右肺中叶或左舌段的患者以及由于合并症（如呼吸功能障碍或心血管疾病）而被认为是标准肺叶切除术和系统淋巴结清扫术的高风险患者除外。无论哪种手术方法，所有患者都接受了开胸手术或内镜辅助胸外科手术。

除重度肥胖（身体质量指数大于30kg/m2）、房颤和有任意机械瓣膜相关手术史的患者外，其余患者未给予围手术期常规肝素治疗预防血栓形成。肥胖患者在术中皮下注射肝素（5000U，每日两次），直至他们能够正常行走。而房颤、有机械瓣膜手术史或严重冠状动脉疾病的患者从术前1周至术前6小时、从术后早期至口服抗凝剂完全有效的时间点持续静脉注射肝素。这些患者的肝素剂量调整至部分活化凝血激酶时间为对照值1.5-2.5倍的固定治疗范围。

术后辅助化疗

术后辅助化疗适用于病理IA（T1bN0）-IIIA期患者，但年龄大于75岁且体力状态≥2的患者除外。病理IA（T1bN0）-IB期患者术后给予替加氟和尿嘧啶2年，病理II-IIIA期患者给予以顺铂为基础的辅助化疗。

肺静脉残端血栓形成的术后随访及评价

术后第一年每3个月进行一次、随后4年每6个月进行一次胸部X线摄影和血液检查（包括）肿瘤标志物检测。我们以癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段（CYFRA 21-1）、唾液酸Lewis-X（SLX）、前胃泌素释放肽（proGRP）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）作为肿瘤标志物。术后前3年每6个月进行一次、随后2年每年进行一次胸部和上腹部区域的CT扫描。5年后，我们可能考虑终止随访或CT检查以评估复发迹象。术后第一次CT为对比增强CT；从第二次开始，CT检查不再进行对比，原则上，怀疑复发或首次CT提示肺静脉残端血栓形成的病例除外。在这个常规过程中，一些变化是不可避免的，特别是有复发迹象或复发风险高的患者。

在我们医院通过对比增强CT评估肺静脉残端是否存在血栓形成，在肺静脉残端内没有血管外延伸证据的明显软组织密度也被认为是一种血栓。

统计分析

采用Mann-Whitney检验和Fisher精确检验进行单因素分析。P值<0.05则具有统计学意义。使用JMPv9.0软件(SAS Institute，Cary，North Carolina，United States)进行统计分析。

共有296名患者(179名男性,60%;年龄中位数:68岁，年龄范围：36-88岁)纳入研究。表1总结了病人的特点。随访期中位数为68个月。

在21例（7%）患者中观察到肺静脉残端血栓形成（图1）。从手术到检测到肺静脉残端血栓形成的时间中位数为171天（最短15天，最长为378天）。有18名患者在术后6个月内进行的CT上观察到肺静脉残端血栓形成。

在仔细检查发热、血痰、低氧血症和胃痛后，我们进行了CT评估，其中4例患者检测到肺静脉残端血栓形成。常规计划随访CT提示其余17例无症状。两组从手术到检测到肺静脉残端血栓形成的中位时间分别为31天（最短15天;最长55天）和185天（最短150天;最长378天）。

通过对比增强CT密切监测在LUL术后发生血栓形成的患者，其中14例在术后观察期内无需任何抗凝剂即可自行消退。根据心脏病专家的建议，对4例患者给予抗凝剂，对比增强CT证实血栓已被吸收。2例患者在连续静脉注射肝素后口服华法林。在其余2例患者中，从一开始就引入口服利伐沙班。从发现肺静脉残端血栓到其自发消失的中位时间为175天（最短59天;最长570天），用药至消失的中位时间为271天（最短30天;最长395天）。

其余3例患者中，1例死于肺癌，术后未发生脑梗死；2例失访。21例肺静脉残端血栓形成的患者术后均未发生脑梗死。总体而言，LUL术后15例（5%）患者发生脑梗死，其中12例（80%）为男性，中位年龄为71岁（范围：53-79岁）。病理阶段为IIA的两名患者术后进行了辅助化疗。脑梗死患者无脑转移。在术后发生脑梗死的患者中，没有肺静脉残端血栓形成的患者。

为了确定脑梗死的危险因素，我们用单因素分析检测了几个临床病理和手术变量，只有病理分期与脑梗死的发病率显著相关（p=0.025）（表2）术前患者合并症、术后心律失常、术中因素、与肺静脉残端血栓形成无统计学相关性。由于统计学原因，无法进行多变量分析，因为在单变量分析中只有病理分期是一个重要因素。

手术与脑梗死发作之间的中位时间为35个月（最短1天;最长104个月），分别有3、2、8和2名患者在30天内、30天至1年内、1至5年内和大于5年内持续脑梗死（表3）。换句话说，12例（80%）患者脑梗死发生在7个月后，3例（20%）患者发生在10天内且均在脑梗死发作后即刻行胸部CT增强扫描。10名患者癌症达到病理学II期，其中7名患者在脑梗死前以肺内、淋巴结转移或远处转移的形式复发（表3，图2）。

在以前的研究中，肺叶切除术后肺静脉残端血栓形成的发生率约为3.6%。在该研究中，所有LUL术后肺静脉残端血栓形成展现了极高的发生率(13.5%)。一些研究表明，左上肺静脉的残端比其他肺静脉的长，这使得它更容易出现淤滞和湍流。另一项研究表明，左上肺静脉残端的血流速度比其他肺静脉残端的血流速度慢。解剖开口的面积和左上肺静脉的弯曲程度也可能影响血流量，并与血栓形成有关。

尽管最近的报道将肺静脉残端血栓形成与脑梗死联系起来，但其临床意义尚不清楚。 Yamamoto等将 LUL 确定为肺叶切除术后30天内脑梗死的危险因素。他们在几名LUL术后肺静脉残端血栓形成的患者身上观察到了脑梗死。此外，LUL被认为是肺静脉残端血栓形成的危险因素。因此，本文作者推测左上肺静脉残端的血栓形成可能引起脑梗死。然而，LUL术后肺静脉残端血栓形成与脑梗死的相关性未见报道。

本研究对296例肺切除术后患者进行分析，以评估肺静脉残端血栓形成是否是术后脑梗死的潜在危险因素。在本研究（仅限于接受LUL的患者）中，肺静脉残端血栓形成发现与脑梗死的发生无关。根据单变量分析，基于TNM分类的癌症病理分期是脑梗死的唯一风险因素（n=15）。此外，超过一半的p-II期癌症患者在脑梗死前复发。恶性肿瘤引起的高凝状态与脑梗死的发生有直接关系。

癌症与血栓形成之间的关系最早由Trousseau于1865年报道。实体瘤（包括肺肿瘤）患者发生血栓栓塞的风险显著高于血液系统恶性肿瘤患者。晚期非小细胞肺癌或术后复发患者的脑梗死发生率较高，这也支持了我们的结果。然而，癌症中激活凝血途径的机制仍有待深入了解。表达组织因子和细胞促凝剂的肿瘤细胞通过免疫复合物与血小板和内皮细胞相互作用，并促进凝血激活，共同参与高凝状态的形成。

Hattori等人报道，在60天内发生脑梗死的病例中，80%的脑梗死发生在肺叶切除术、双叶切除术或肺切除术后的前4天内，接受LUL的患者的发生率明显更高。另一项研究表明，肺静脉残端血栓形成倾向于在LUL后的极早期阶段发生，特别是在最初的1至2周内。根据临床证据，大多数低风险患者的术后脑梗死发生在LUL后的极早期阶段，LUL后肺静脉残端漂浮血栓形成可能是脑梗死的原因。

另一方面，在本研究中，15例脑梗死患者中有12例（80%）在LUL术后晚期（大于3个月）发生。这是因为本研究的随访观察期比以前的报告更长，早期形成的血栓可能自行消失，晚期未引起脑梗死。本研究中，67%的患者的血栓自发消失。此外，仅少数脑梗死在10天内被诊断（3/15）。如果肺静脉残端的漂浮血栓形成在早期阶段引起脑梗死，脑梗死发作后的对比增强CT扫描可能无法检测到血栓形成，因为血栓已分流入包括大脑在内的全身器官。

综上所述，术后脑梗死的发生可能是由于急性期肺静脉残端血栓形成和晚期癌症所致，在术后早期和晚期检查脑梗死的原因很有意义，因此，有必要在每个阶段进行术后对比增强胸部CT的前瞻性观察研究。

本研究存在一定的局限性。首先，大多数患者术后6个月进行CT增强扫描，无术后早期的增强扫描。因此，无法完全探测早于术后第一次CT增强扫描形成的肺静脉残端血栓。其次，肺静脉残端血栓形成的诊断依赖于CT的对比期。目前还没有其他的研究（如经食管超声心动图）来确认这一诊断。第三，这项研究采用回顾性设计，只纳入了来自单一机构的患者，并且患者数量较少。

在本研究中，LUL术后肺静脉残端血栓形成与脑梗死无关，这可能归因于晚期脑梗死的高发病率。脑梗死的危险因素在早期和晚期可能有所不同，在未来的研究中，应进行前瞻性观察研究，准确评价肺静脉残端血栓形成与脑梗死各期的关系。

在本研究中，作者通过单因素分析确定肿瘤病理分期为术后脑梗死的唯一危险因素，而术后肺静脉残端血栓形成与脑梗死没有显著相关性，同时，作者还提出：术后脑梗死的发生可能与肺静脉残端漂浮血栓形成和肿瘤引起的高凝状态有关。但由于CT检测随访和样本数量的不足，本研究尚有局限性，未来应对肺静脉残端血栓形成与脑梗死的相关性进行深入研究。

表1 | 患者的临床病理学和手术特征（n=296）注：连续数据以中位数（范围）和分类数据表示为数量（%）。

图1 | 左上叶切除术后肺静脉残端血栓形成的临床过程。

表2 | 单因素分析预测术后脑梗死风险

图2 | 根据肺癌病理分期的脑梗死发生率

表3 | 术后脑梗死患者的特点