总结与评述

本文主要讲述在无金属和无外部氧化剂条件下，建立了分子内C(sp³)-H /C(sp³)-H交叉偶联的电化学方法。此方法提供了一种简单而有效的途径，以中等到较高的收率构建了具有生物活性的4-喹诺酮骨架。

图1｜电催化分子内C(sp³)-H /C(sp³)-H交叉偶联

背景介绍

由于Aza-heterocycles广泛存在于各种的生物活性分子之中，经常被应用于治疗领域。在众多杂环杂环化合物中，4-喹诺酮类化合物是生物活性分子和天然产物中最常见的骨架。此外，许多4-喹诺酮衍生物表现出各种药理活性，并已在日常生活中使用，如被用作抗菌药物：恶唑酸、奥唑沙星和环丙沙星，被用于治疗HIV感染、兽药和囊性纤维化的药物：伊维格雷韦、马博沙星和艾瓦克特(Figure 1)。

图 2｜众多含4-喹诺酮骨架的药物分子

到目前为止，已经开发了多种方法来构建4-喹诺酮骨架，如Niementowski反应，conradl-limpach反应， Camps环化，钯催化羰基化，钌催化还原反应，钛介导的还原偶联反应，铜催化环化反应等。然而，高温（高达300℃），强碱或酸和使用的金属使其对大规模应用是危险的。近年来，Long的课题组和Huang的课题组利用TEMPO作为氧化剂，开发了一种无过渡金属氧化环化反应，合成4-喹诺酮类化合物(Scheme 1a)。尽管取得了进展，但使用的过量氧化剂不符合绿色化学发展要求。如今，有机电化学合成已发展成为一种高效的化学键构建方法，因为这种合成策略利用电子作为清洁的反应物，规避使用化学计量的化学氧化剂。

这里作者揭示了一种高效的电化学方法，首次实现在无金属和无外部氧化剂条件下，通过分子内C(sp³)-H/C(sp³)-H交叉偶联合成4-喹诺酮类化合物(Scheme 1b)。

图3｜化学氧化和电氧化合成4-喹诺酮类衍生物

条件优化与底物拓展

首先，作者使用N-苄基-2-氨基苯乙酮(1a)作为模板底物开始对该反应进行研究。令人高兴的是，在60℃的条件下，以铂为阳极和阴极，NaOtBu为碱，nBu₄NBF₄为电解质，DMSO和tBuOH为混合溶剂，10 mA恒流3小时，得到了73%的预期产物2-苯基喹啉-4(1H)-1 (2a)。

图4｜条件优化

在确定最佳反应条件后，作者探索了这种电化学分子内氧化偶联方案的适用范围(Scheme 2)。特别需要注意的是，R¹为脂肪族取代基如环己基和苄基在该方案中不能被兼容(Scheme 2，2n，2o)。

图5｜底物拓展

机理研究

为了确定合理的机制，在标准反应条件下以1-(2-(亚苄基氨基)-苯基)-1-乙酮和2-苯基-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮为底物，得率分别为57%和52%( (Scheme 3, I and II)，然后在标准条件下以Nmethylated底物1p为底物，仅能从GC-MS中检测到痕量产物2p。

图6｜控制实验

根据文献报道以及以上实验结果，作者提出了一种可能的机制，如Scheme 4所示。首先，1a在阳极被氧化，通过单电子转移过程生成自由基阳离子A；随后，自由基阳离子A被NaOtBu攫取氮上质子后转化为亚胺B，在NaOtBu存在下形成中间产物C；烯醇互变异构后形成烯醇D与分子内亚胺发生亲核加成反应，形成环状产物E，中间产物E被阳极进一步氧化，生成喹诺酮类产物2a。叔丁醇在阴极被还原，析出氢气。

图7｜机理循环

总结与评述

综上所述，作者开发了一种温和、绿色的电化学分子内氧化C(sp³)-H /C(sp³)-H偶联的方法，为构建4-喹诺酮类药物提供了一条直接有效的途径。