苯并环丁酮是有机合成中重要的合成砌块，其固有的高张力和羰基的高亲电性使羰基碳与α碳的C-C键容易断裂，利用这一性质实现的相关反应也得到了广泛研究。羰基化合物通过烯醇中间体进行烷基化反应是获得α-二取代或三取代羰基化合物的通用方法。然而苯并环丁酮在进行此类反应时，需要跨过高能垒以破坏原有结构的芳香性形成烯醇负离子，因此还尚未有经历此中间体实现烷基化的报道。

2017年，Britton课题组发展了以叔丁醇锂作为碱、钯催化的环戊烯并环丁酮的α-芳基化方法。受这一工作的启发，陆平教授和刘宇教授设想并报道了以苯并环丁酮二聚体负离子作为中间体实现的α-烷基化反应（图1）。

图1｜研究背景与本次工作

首先，作者以碱的筛选为出发点对缩合反应的条件进行研究，考察在不同碱的作用下自缩合产物和Haller-Bauer产物的比例。其中，叔丁醇钾表现出了较好的效果，KHMDS虽然具有更好的选择性，然而转化率大大降低。结合选择性与反应活性，他们选择了tBuOK作为最优碱（图2）。

图2｜缩合反应的条件筛选

随后，作者探索了甲基化过程的反应条件。以碘甲烷作为亲电试剂，在低温条件下、tBuOK作为碱能够以42%的收率得到双α位取代的缩合产物。同时，反应中没有观察到底物1a的直接α位取代产物，这一结果也符合他们的设想。此外，体系中还监测到少量O-甲基化产物（3%～6%）的生成（图3）。

图3｜甲基化反应的条件筛选

结合图2、图3的实验结果，作者认为，温度对反应结果有重要影响。因此在底物1a的缩合反应中他们采用了-78℃升温至0℃的条件，以中等的收率和非对映选择性得到了顺式二聚产物。反应过程中，在-78℃时可以观察到1a完全转化为2a，并在升温条件下逐渐转化为6a。值得注意的是，将反应规模扩大至5 mmol，反应效率并未降低（图4）。

图4｜苯并环丁酮1a的缩合二聚化

八元环结构是有机合成中较难构建的片段，因此作者应用上述反应条件进行了底物拓展，表明该方法的应用潜力。其中，由于邻位甲基的位阻作用，不能通过反应得到4e，而是生成双O-甲基化产物4e''。同样的化学选择性问题也存在于碘乙烷、烯丙基溴作为亲电试剂的反应中，仅能得到C-、O-烷基化的混合物（图5）。

图5｜甲基化反应的底物范围

此外，他们对缩合反应的底物也进行了拓展。例如α位不同取代的6a-b，以及应用后续筛选的KHMDS、冠醚条件实现了中等至优秀收率得到不同芳基取代的产物（8a-c）（图6）。

图6｜二聚化缩合反应的底物范围

基于文献报道以及上述研究结果，他们提出了可能的反应机理：底物1a在碱的作用生成碳负离子，随后与另一分子底物发生缩合反应生成M2，之后C-C键断裂并进行亲核进攻生成M3，再经由逆Aldol类型的反应生成八元环M4，M4进行烷基化即生成相应产物（图7）。

图7｜可能的反应机理

总结与评述

陆平教授和刘宇教授课题组报道了苯并环丁酮经过Aldol反应历程得到多种八元环化合物的方法，亲电试剂的加入也可以获得羰基α位取代的八元环产物。这一方法运用了经典的Aldol反应原理，反应体系简洁，却能够构建相对复杂的八元环结构。然而反应活性受制于位阻等因素，化学选择性方面表现不佳，文章中能够实现这种转化的实例也较少，因此仍然具有优化的空间。