1,5-苯并二氮杂䓬（BDP）结构由于其具有调节蛋白质的相互作用的性质以及在多肽类似物设计中的应用而被广泛研究；在药物分子中也有越来越普遍的应用，已证实的治疗用途包括抗病毒、抗疟、抗癌、镇痛、精神活性等。因此，如何高效构建这一骨架已成为化学家的重要研究议题。

经典的合成策略主要基于1-氟-2-硝基苯为起始原料与β-丙氨酸的偶联，以及与Michael受体或酮的缩合进行的转化（图1 a-c）；另一类策略基于Ugi-4CR反应，以及后续的环化构建苯并二氮杂䓬骨架（图1 e-i）。后者可以在酰胺基团上引入多种取代基，从而实现对分子的修饰，然而相关铜介导的关环反应发展较少。

在上述研究背景下，Steven Ballet近期报道了利用Ugi-4CR反应与一价铜催化的Ullmann缩合反应构建1,5-苯并二氮杂䓬结构的方法，可以用于合成一系列含取代基的二肽类似物，对于结构中的二级胺以及环外氨基酸均可进行修饰（图1 j）。

图1｜研究背景

首先，作者以商业可得的双保护基氨基酸1为起始原料，通过Ugi-4CR反应构建了1,5-苯并二氮杂䓬前体，可以兼容多种取代基。他们发现，底物邻碘苯胺带有氰基或硝基等吸电子取代基时转化率较低，同样2-碘氨基吡啶实现这一转化也具有困难，但F、Cl、Br原子可以顺利地引入芳环。两种芳基醛底物也能以优秀收率得到相应产物（图 2）。

图2｜BDP前体的构建

经过标准条件下脱除Boc保护基后，环化反应能够在无配体的条件下利用CuI催化实现，完成1,5-苯并二氮杂䓬结构的构建。对于上述前体，均能以中等至优秀的收率得到（图 3），不足之处在于其它结构相较于模板底物产率都有所降低。

图3｜环化反应

苯并二氮䓬类药物的构效关系已有一定研究基础，对结构的特定修饰可以改变其作为药物分子的活性。基于此，作者对环化产物4进行了衍生化研究，分别通过SN2反应、偶联反应以及还原胺化探索了其中二级胺结构的反应活性，得到了一系列BDP结构的二肽类似物（图4 Scheme 4）。此外，以3-氯-2-异氰基吡啶为起始原料可以得到环外氨基酸衍生化产物（图4 Scheme 5）。

图4｜衍生化研究

BDP结构的构象对于其生物活性有重要影响，作者通过计算机模拟对其优势构象进行了研究。结构A中，当R基团为乙基时，构象变化不明显；R基团为苯基时对构象影响较大，γ转角不明显且结构趋于伸展。基于结构B的计算也得到了同样的结果，表明引入大位阻基团能够对BDP结构的转角性质产生影响（图5）。

图5｜构象研究

最后他们将这一策略用于CCK2抑制剂类似物的合成，表明这一方法具有的合成潜力（图6）。

图6｜合成应用

Ballet课题组报道了一类利用Ugi-4CR以及无配体的Ullmann反应，实现多取代1,5-苯并二氮杂䓬类化合物的高效合成，其后续衍生化的多样性也为药物分子设计的研究提供了可能。苯并二氮䓬类药物疗效好、安全性高，目前几乎已取代传统的巴比妥类药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，具有广阔的发展前景。如果能够利用这一方法实现大规模的合成，将使这一易得且可多样化的结构骨架加入到药物化学家的工具箱之中。