白皮杉醇葡萄糖苷（1, Figure 1）是一种芪甙类天然产物，于1984年从大黄中发现。这一分子具备重要的生物活性，能够抑制小鼠肝脏和肾脏裂解物中精氨酸酶I和II的活性，具备治疗内皮功能障碍的潜力，以此分子为基础的缺血性中风疗法已经进入临床试验阶段。然而这一分子的获得目前仍然高度依赖大黄提取，尚无更加高效稳定的获取途径。毫无疑问，这一问题的解决亟需高效的化学合成路线。

白皮杉醇葡萄糖苷的合成难点主要集中在糖苷化的区域选择性控制上。白皮杉醇（piceatannol, Figure 1）含有多个酚羟基，这就导致基于骨架合成-糖苷化策略的合成路线需要依赖多种保护基以实现高选择性糖苷化（Scheme 1）。

为了解决这一问题，作者团队设想，或许可以在合成前期进行糖苷化，之后再进行后续的骨架构建及官能化以减少保护基的使用，提高合成效率。而对于分子中存在的双键，作者计划通过Mizoroki–Heck反应予以构建，以减少合成砌块的预官能化（Scheme 2）。

这一合成路线以商业可得的葡萄糖五乙酸酯为起始原料，经乙酸铵选择性去保护之后与邻苯二酚进行Fischer糖苷化反应，之后进行选择性碘化得到中间体4，随即进行甲基化得到中间体9（Scheme 3）。

关于另一片段的合成，作者从3,5-二羟基苯甲酸出发，进行酯化，TBS保护后，经由四氢铝锂还原为醇11。随后进行氧化及Wittig反应得到中间体13。最后进行保护基的替换，得到中间体5（Scheme 4）。

在合成了片段4 & 9以及片段5之后，作者经由Mizoroki–Heck反应将两片段连接在一起，之后进行脱保护，完成了目标分子白皮杉醇葡萄糖苷及其4’-甲基化衍生物2的合成（Scheme 5）。

Jianfeng Li等人从商业可得的葡萄糖五乙酸酯出发，分别以9步，39%总产率和10步，40%总产率完成了白皮杉醇葡萄糖苷及其4’-甲基衍生物的合成。为这一类天然产物以及衍生物的大量制备提供了可能，也为这一类天然产物在药物发掘等领域得到更多应用提供了可能。

我个人挺喜欢这篇工作，除了因为作者精心设计的前期糖苷化策略，还因为它采用了模块化合成（Modular Synthesis）的思路去构建目标分子，和很多复杂天然产物的合成工作相比无非是目标分子的结构简单了一点，但是思路是一致的。

我认为结构相对简单的生物活性小分子的模块化快速合成会成为一种逐渐流行的化学合成研究方向。因为化学合成终究是要应用于生活的，相比起旷日持久的复杂天然产物全合成，结构相对简单的分子合成成本更低，效率更高。模块化合成允许研究者基于相同或类似的策略，通过不同的合成砌块合成目标分子衍生物。

在自动化合成技术逐渐得到发展的今天，这一策略使得快速构建分子库变得更加容易。伴随着对生物活性分子，尤其是药物分子需求的不断增加，合成路线的鲁棒性和可重用性应当逐渐成为合成化学家关注的内容，重复“造轮子”不可取。相信在未来，模块化合成策略和自动化合成技术的结合会带给我们更多惊喜。