本期介绍来自南宁师范大学肖军安老师和黄燕敏老师发表在Synthesis上的一篇文章。

因为在天然产物和药物分子中普遍存在，所以色酮和喹啉酮是特殊的结构骨架。含有这些骨架的分子由于其独特的生物活性，包括抗病毒、抗癌和抗菌活性，最近受到了相当大的关注。通常，硫属元素如硫或硒的存在对这些化合物的性质有很大的影响。硒氰基化合物是获得有价值的有机硒化合物如氟烷基硒化物、硒化物和二硒化物的重要合成前体。在过去的几十年中，由于硒在药物和生物科学中的独特性质，已经报道了相当数量的构建硒氰酸酯的方法。

常用的制备硒氰酸酯的有效策略是通过使用硒氰酸盐/氧化剂系统或直接利用硒氰酸盐对卤代底物的硒化。然而，这些无机硒化试剂有几个缺点，包括低反应性和在一些溶剂中的溶解性差。2019年，我们的第一个亲电子的硒代试剂，即Selenocyanobenziodoxolone (BI-SeCN)，可用于无溶剂无氧化剂条件下硒氰酸酯的合成。最近，陈甫雪课题组报道了β-酮酸酯与新发展的 N-selenocyanatosaccharin的不对称硒氰化反应。至今，开发新的亲电硒代试剂来获得硒氰酸酯仍旧较少被报道。作者设想新的硒化试剂，即N-selenocyanatophthalimide (PhthSeCN)。它可以在研磨条件下通过2-羟基苯基烯胺酮的硒氰酸酯化反应生产硒氰酸酯。

作者用新开发的试剂PhthSeCN(2a)对2-羟基苯基烯胺酮1a进行硒氰化作为模板反应筛选反应的最优条件。首先作者筛选了溶剂，发现在质子性甲醇溶剂条件下，因为PhthSeCN(2a)分解的原因未能拿到产物，二氯乙烷得到最好的71%收率，值得高兴的是在无溶剂条件下20分钟就可以拿到86%的收率。此外，换做亲电子的硒代试剂，即Selenocyanobenziodoxolone (BI-SeCN），未能拿到更好的结果，这可能是因为其对空气和水更敏感。

在确定最优条件后，作者检验了反应的底物范围。各种卤代的烯胺酮都可以拿到理想的产率，值得注意的是，与相应的5-氯和5-溴底物相比，在5-位带有氟基团的底物有相对较低的产率。随后，作者对在5-位带有给电子基团的底物也进行了筛选。毫不奇怪，5-甲基-、5-甲氧基-、和5-苄氧基-取代的苯基烯胺酮耐受性良好，以良好至优异的产率提供了相应的硒氰酸脂。此外，5-(叔丁氧基羰基氧基)苯基烯胺酮也以良好的产率得到产物。此外，在4-位带有卤素或给电子基团的底物都有很好的耐受性，以较高的收率得到对应的硒氰酸酯。同样，含氟烯胺酮与其它底物相比产率相对较低。此外，其它芳族烯胺酮，包括衍生自1-羟基-2-乙酰萘酮和1-乙酰-2-萘酚也可以较高产率得到对应的产物。对于3,5-二氯-2-羟基苯基-和5-氯-2-羟基-3-碘-4-甲基苯基的烯胺酮，相应的硒氰酸酯由于空间位阻和电子效应，产率分别仅为64%和61%。值得注意的是，当烯胺酮带有强吸电子基团如三氟甲基和硝基被用作底物时未能拿到产物。

接下来，作者尝试了含2-氨基苯基的烯胺酮的范围。各种氮保护烯胺酮的硒氰化，包括2-(甲氨基)苯基-，2-(苄氨基)苯基-，2-(烯丙基氨基)苯基-，和2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基的烯胺酮能以较好收率得到理想产物。然而，2-(乙酰氨基)苯基烯胺酮未能得到对应产物。此外，2-(苄氨基)烯胺酮也可以以85%产率得到硫氰化的产物。

为了证明该方法的适用性，克级合成在标准条件下进行，以71%的产率得到模板反应的硒氰酸酯产物3a。随后，新形成的3a分别以61%和74%的产率成功地转化为3-(苯基硒基)色酮6和二硒醚7。

为了深入了解该机理，在标准条件下进行了添加自由基的清除剂TEMPO的对照实验，依旧以较高产率得到理想产物，这表明反应更有可能是通过亲电进攻的方式进行。基于以前的研究和对照实验，作者提出了一种可能的机理。首先，亚胺中间体INT-A是通过亲电硒氰化过程产生的。接着，INT-B通过分子内环化形成。最后，从INT-B中除去二甲胺，得到最终的产物3a。

总而言之，作者开发了一种有效的方法，在温和的反应条件下，以良好至优异的收率合成3-硒氰酸酯或3-硫氰酸酯取代的色酮和喹啉酮。这种反应在研磨条件下进行，无溶剂、金属盐或氧化剂参与。通过放大反应和硒氰酸酯3a的转化，进一步证明了这种新开发的方案的实用性。