Regulation of Pregnancy: Evidence for Major Roles by the Uterine and Placental Kisspeptin/KISS1R Signaling Systems

妊娠调控：子宫和胎盘Kisspeptin/KISS1R信号系统主要作用的证据

Sally Radovick, Andy V. Babwah

一些研究提供了强有力的证据，表明除了中枢的kisspeptin/KISS1R信号外，外周子宫和胎盘的kisspeptin/KISS1R信号系统是妊娠的主要调节器。具体来说，有证据表明，以子宫为基础的系统调节胚胎着床和蜕膜化，而以子宫和胎盘为基础的系统都对胎盘进行调节。子宫的kisspeptin和KISS1R通过控制子宫内膜腺分泌物（如白血病抑制因子，leukemia inhibitory factor，Lif）的可用性来调节胚胎着床，白血病抑制因子是胚胎与子宫上皮细胞粘附所必需的。关于蜕膜化，数据表明蜕膜基质细胞表达KISS1R，分泌kisspeptin抑制蜕膜细胞运动，从而间接调节胚胎和胎盘对子宫的入侵。同样，对于胎盘，胎盘的kisspeptin和KISS1R负性调节绒毛外滋养层的迁移和入侵，从而直接控制胎盘对子宫的入侵。认识到基于子宫和胎盘的kisspeptin/KISS1R信号系统在调节妊娠方面的重要作用，将kisspeptin和KISS1R作为妊娠疾病的预后和诊断指标，以及将kisspeptin作为预防和治疗复发性着床失败、复发性妊娠丢失和先兆子痫等疾病的治疗药物具有较好的发展前景。

关键词：Kisspeptin，KISS1R，着床，蜕膜化，胎盘

大量妇女无法怀孕或怀孕到足月，其根本原因既多样又复杂。人们认识到，在没有男性不育因素的情况下，胚胎染色体异常和子宫解剖异常如子宫纤维瘤，妊娠期间任何时候出现的子宫和/或胎盘分子缺陷都可能导致妊娠失败。Kisspeptin/KISS1R信号系统通过其沿下丘脑—垂体—性腺（HPG）轴的直接作用和对其他部位，如海马和杏仁核（——它们调节性行为）；肝脏和胰腺（——它们调节能量状态）的间接作用对生殖过程建立了有效的调控。Kisspeptin和KISS1R的诊断和治疗价值已得到广泛认可，并将继续成为人们深入研究的焦点。本综述的目的是提出子宫和胎盘Kisspeptin和KISS1R调节妊娠的证据，并讨论其意义。妊娠是从卵子受精开始，到胎儿分娩结束的。干预期以发生一些高度调控事件为特点，这些事件直接影响到妊娠是否建立并进入足月。本文将着重介绍三个主要的干预事件：着床、蜕膜化和胎盘。

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总的来说，现在有越来越多的独立研究的有力证据表明，除了中枢kisspeptin/KISS1R信号外，外周基于子宫和胎盘的kisspeptin/KISS1R信号系统是妊娠的主要调节器。具体地说，有证据表明，以子宫为基础的系统调节胚胎着床和蜕膜化，而以子宫和胎盘为基础的系统都调节胎盘的形成。子宫kisspeptin和KISS1R通过控制子宫内膜腺分泌物（如LIF）的可用性来调节胚胎着床，LIF是胚胎与子宫上皮细胞粘附所必需的。关于蜕膜化，有数据表明，蜕膜基质细胞表达KISS1R并分泌kisspeptin，这种kisspeptin可以以自分泌/旁分泌的方式抑制蜕膜细胞的运动，从而间接调节胚胎和胎盘对子宫的侵入。同样地，对于胎盘，胎盘kisspeptin和KISS1R负性调节EVT的迁移和侵入，从而直接控制胎盘对子宫的侵入。到目前为止，对kisspeptin和KISS1R进行的研究已经从蜕膜化的角度研究了胎盘形成，但事实上，蜕膜来源的kisspeptin也可能以旁分泌的方式，通过调节EVT的分化及功能直接控制胎盘对子宫的侵入。这些令人兴奋的可能性需要进一步调查研究。

当我们探索和开发kisspeptin和KISS1R作为妊娠疾病的预后及诊断标志物，甚至使用kisspeptin作为预防和治疗RIF和PE等疾病的治疗药物时，需要谨慎进行。尽管kisspeptin和KISS1R在15年前被认为是神经内分泌生殖轴的有效调节因子，但因为缺乏一些商业上可获得的可靠工具和分析方法来研究健康和疾病状态中的kisspeptin和KISS1R，所以这一研究领域仍然具有挑战。例如，我们仍然缺乏针对KISS1R的可靠抗体和足够敏感的酶免疫分析、放射免疫分析和质谱分析，以量化循环中和组织表达的低浓度的kisspeptin。因此，我们有理由相信，本文所讨论的各种研究中发现的一些差异可能是由于使用的试剂不够稳定和可靠。

另一个需要进一步发展的领域是开发新的动物模型，以促进我们对健康和疾病中kisspeptin和KISS1R信号的理解。这在研究胎盘形成时尤其值得注意。虽然研究人员一直高度依赖小鼠和大鼠作为人类胎盘形成的实验模型，但其他小动物模型，如豚鼠，能更好地再现在妇女身上观察到的EVT侵入以及螺旋动脉重塑。因此，豚鼠被证明可能是kisspeptin和KISS1R的研究人员可用研究工具的重要补充。

尽管前面讨论过这些限制和挑战，但我们现在认识到子宫和胎盘的kisspeptin/KISS1R信号系统在调节妊娠中的重要作用。基于这些作用，再加上在创造长效和有效的kisspeptin类似物（如研究性kisspeptin类似物，TAK-448-100）方面所取得的技术进步，kisspeptin和KISS1R在女性不孕症的临床治疗中的发展，无论是在中枢还是外周水平，都很有前景。

Seminars in Reproductive Medicine为主题导向性综述双月刊，深入介绍对正常和异常人类生殖功能理解的重要进展，以及诊断和介入新技术。

本刊提供有关男性和女性不孕症、生殖生理学、药理学激素调控和最先进的辅助生殖技术等问题的真知灼见。