背景：动脉粥样硬化、高血压、年龄和纤维化是主动脉瘤进展的危险因素。作者发现患者中有相当一部分之前接受过化疗或长期使用细胞抑制剂或免疫抑制剂治疗。因此，作者对这一现象进行了研究。

方法：回顾性分析2006年至2016年接受主动脉手术治疗的224例胸主动脉瘤患者。73例患者行主动脉包裹术，151例患者行主动脉置换手术，其中89例患者行带瓣管道术，62例患者行冠状动脉上升主动脉置换手术。在手术前后通过CT评估主动脉形态。收集患者统计数据、危险因素和术后并发症。进行短期和长期生存分析。使用SPSS 19.0进行统计分析。

结果：224例接受主动脉手术治疗的患者中，有88例患者既往或目前使用免疫抑制剂治疗。在没有这种治疗的患者中，升主动脉扩张更为显著。统计学资料、手术前后短期和长期结果在两组之间没有显著差异。

结论：免疫抑制剂和细胞抑制疗法对主动脉瘤发展的潜在影响需要进一步研究。由于这些患者在未经筛选的既往接受免疫抑制剂治疗的主动脉瘤队列中所占比例很高，应该注意监测潜在的主动脉瘤发展。如果发生并需要治疗，其手术短期和长期结果与没有此类既往治疗的患者相同。

升主动脉瘤是一种需要治疗的潜在致命性疾病。主动脉瘤的病理生理学和病因部分已知。大多数已知的遗传危险因素，如马凡综合征、Ehlers - Danlos综合征或Loeys - Dietz综合征，以及其他主要的危险因素，如衰老、高血压、动脉炎或感染相关的动脉瘤，已有许多研究。然而，其他一些最近已知的风险因素需要进一步研究。

关于主动脉瘤免疫学方面的研究较少，并且这些研究的结果存在争议。此外，这些研究只涉及少数患者，意义有限。

在一些研究中，免疫抑制治疗被认为是管壁变薄或加速扩张的可能原因。虽然一项实验研究显示白介素- 2在大动脉血管壁的作用，但另一项工作显示干扰素γ的减少是动脉瘤的可能原因。此外，中性粒细胞和B、T淋巴细胞的缺失似乎也起着决定性作用。

德国主动脉瘤的发病率为15/10万，约1/10万的德国人由于放疗、化疗或其他免疫抑制治疗导致免疫系统受损。

作者注意到在其机构( 224人中88人; 39.28 %)中，主动脉瘤患者中免疫抑制治疗患者的比例出人意料地高，这明显高于流行病学数据的预期。因此打算更深入地研究与术前、术中和术后发现的可能相关性。

2006年至2016年接受心脏外科手术治疗的主动脉瘤患者。提取了224例患者的数据。所有手术均在同一中心完成。收集人口学资料、危险因素、超声心动图检查结果、术前合并症和术后并发症。手术前后通过CT 扫描评估主动脉直径和形态。

纳入标准为单纯主动脉手术伴或不伴主动脉瓣置换术，升主动脉直径≥45 mm。患者独立于药物及病史纳入研究。纳入研究后，不论化疗持续时间或治疗周期数，患者在化疗后被归入相应亚组。将服用全身或静脉注射免疫抑制药物至少6个月的患者置于相应亚组。

使用局部或吸入免疫抑制剂的患者不考虑为免疫抑制。

所有合并手术(多次瓣膜手术或搭桥手术)以及有胸部放射史的患者均被排除。此外，患有大动脉炎、血管炎和胶原性疾病如Marfan综合征的患者被排除。数据收集后，删除所有个人数据，并对整个原始数据进行匿名统计评估。由于采用回顾性设计，部分术前或术后数据缺失，无法纳入统计分析。

主要目的是验证主动脉瘤与既往化疗或长期使用细胞抑制或免疫抑制药物治疗之间的相关性。次要目的是研究治疗区域近端和远端主动脉区域的潜在疾病进展，以及根据是否存在免疫抑制而服用的药物类型。此外，分析有或无免疫抑制剂治疗的患者术后主动脉瘤并发症和发展的危险因素。进行短期和长期生存分析。

73例患者行主动脉包裹术，151例患者行主动脉置换术，其中89例行带瓣管道术，62例行冠状动脉上升主动脉置换术。143例患者同期行主动脉瓣置换术。25例患者为A型夹层。

病史及潜在危险因素   

在经治疗的主动脉瘤患者中，免疫抑制患者( 224例中88例; 39.28 %)的比例明显高于预期(Fig. 1 )。

性别以男性为主，占69.2 %（p＜0.001）。平均年龄62.41±11岁。平均logistic Euro SCORE为15.61 %± 16.2 %，平均体重指数( BMI )为28.5 kg / m2 ±5.4。化疗后或长期使用免疫抑制剂( ImSup )的患者与未使用免疫抑制剂( NoImSup )的患者相比，差异无统计学意义。NoImSup受冠状动脉疾病( CAD )和高血压的影响更大。NoImSup患者术前、术后左室射血分数( LVEF )均低于ImSup患者( p分别为0.015和0.007)。具体情况见Table 1。

CAD患者47例( 22.5 % )。值得注意的是，69.2 % ( 155 / 224 )的患者患有高血压。53例( 24.1 % )患者存在主动脉瓣二叶畸形。主动脉瘤发生的已知危险因素( CAD、aHT、二叶畸形)在ImSup和NoImSup组间无显著差异(Fig.2 )。ImSup甚至表现出略高于NoImSup的无危险因素患者比例和较低的累积风险，但未达到显著性水平(Fig.2 )。

CT扫描结果

在主动脉根部、升主动脉(在肺动脉水平)、主动脉弓(头臂干与左颈动脉之间)水平通过CT扫描测量主动脉直径。术前测量值与术后1年测量值进行比较。在主动脉的所有测量区域中，治疗节段的主动脉直径在1年后显著减少(Table 2 )。然而，在主动脉的所有检查区域，ImSup术前显示出比NoImSup更小的直径(Table 2)。此外，ImSup组( p =0.013)的术前主动脉根部直径明显较小(Table 2 )。

分析了手术治疗后的主动脉直径。除带瓣管道组外，观察到ImSup ( p =0.002)和NoImSup ( p < 0.001)患者中未治疗的主动脉弓术后直径显著增加(Table 3)。

结果/并发症

第1年内死亡15例( 6.7 % )。进行生存分析(Fig.3 )。虽然总体队列的长期生存率为93.3 %，但ImSup和NoImSup的长期生存率几乎相同，分别为93.2 %和93.4 %。与此类似，患者组之间的30天死亡率和1年死亡率也没有统计学差异。

同样，两组患者术后并发症发生率无明显差异。20.54 %的患者术后发生心房颤动，其次为出血( 13.80 % )、谵妄( 11.60 % )、至少需要1次透析的急性肾功能衰竭( 8.04 % )、伤口愈合障碍( 4.91 % )、脑卒中( 3.57 % )。

化疗/免疫抑制剂

如前所述，39.3% (88/224)的患者出现过免疫抑制治疗或既往接受过化疗。这些患者可分成三个亚组：化疗患者、长期使用糖皮质激素治疗患者、长期使用其他免疫抑制剂治疗患者。此外，其中有小部分患者接受了联合治疗。

其中，43.18%的患者（38/88）接受了针对肿瘤的化疗治疗。3例患者曾两次患癌并因此接受了两次化疗。白血病和淋巴瘤最常见，其次是结肠癌、胃癌、宫颈癌和其他肿瘤。遗憾的是，没有具体化疗方案的详细信息。这些患者的平均年龄为62岁，与总体队列的年龄相当，但平均比长期使用其他免疫抑制剂的患者年轻( 64岁)。长期使用糖皮质激素治疗的患者，其主动脉根部和主动脉弓直径平均小于未使用糖皮质激素治疗的患者，差异无统计学意义( 43.86毫米和45.36毫米，33.78毫米和35.47毫米 )。

值得注意的是，化疗亚组中由于出血原因进行再次开胸手术的患者比例较高（化疗10.53％、糖皮质激素5.71％和其他免疫抑制剂6.90％）。尽管如此，各亚组间的这些差异并不具有统计学意义。虽然三个主要亚组的术前和术后左心室射血分数（LVEF）均正常，并且与NoImSup组相比明显更好，但化疗后患者的术后LVEF（55.61％）明显低于使用其他免疫抑制剂的患者（61.68％；p=0.012）。

需要注意到，39.77 % ( 35 / 88 )的患者长期使用糖皮质激素进行全身治疗。因肺部疾病( 42.9 % )、类风湿性疾病( 20 % )或自身免疫性疾病。而使用最多的是泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙(分别是45.7 %、22.9 %和17.1 %)，其次是地塞米松( 8.6 % )。倍他米松和氢化可的松较少见(各占2.9 % )。虽然男性比例占优势( 65.71 % )，但接受类固醇治疗的ImSup亚组中女性的比例(34.3%)高于NoImSup组(30.8%)和其他亚组(分别为31.6%化疗组；27.6%其他免疫抑制剂组)。此外，长期使用糖皮质激素的患者BMI ( 30.2 kg / m2 )高于NoImSup队列( 28.5 kg / m2 )和其他亚组( 28.6vs.28.1 kg/m2)。长期接受糖皮质激素治疗的患者术后心律失常发生率较高，且常需安置起搏器(糖皮质激素17.1 % ;化疗10.5 % ,其他免疫抑制剂占13.8 %)。所有上述差异均无统计学意义。

32.95 % ( 29 / 88 )的患者正在接受其他免疫抑制剂治疗。大多数病例因类风湿关节炎( 72.4 % )而使用免疫抑制治疗。结节病和克罗恩病各占10.3 %。1例因肾移植行免疫抑制剂治疗，1例因溃疡性结肠炎行免疫抑制剂治疗。在该亚组中，主要使用甲氨蝶呤( 65.5 % )，其次为硫唑嘌呤( 10.3 % )。6.9 %的病例分别使用环孢素、阿达木单抗和英夫利昔单抗，3.4 %的病例使用奥马珠单抗。此外，该亚组显示出更高的、但无统计学意义的1年死亡率(其他免疫抑制剂组10.3% vs. 化疗组2.6% vs. 糖皮质激素组5.7% )。

有9名患者接受了糖皮质激素和其他免疫抑制剂的联合治疗，另外5名患者接受了化疗及糖皮质激素或其他免疫抑制剂的联合治疗。作者分析了这14例患者的数据，猜测他们可能会表现出更强的副作用或更差的治疗效果。然而，与未接受联合治疗的亚组相比，分析结果未显示统计学上的显著差异(表4 )。

对文献进行回顾，有关免疫抑制治疗对主动脉瘤发展的潜在影响的证据很少。ImSup患者的LVEF明显优于NoImSup患者（LVEF 57% vs. 53%，p = 0.015)。这可能意味着ImSup患者的主动脉病变并不主要由基础心脏疾病引起，而很可能是药物治疗导致的。在为患者进行细胞抑制治疗的过程中采用超声心动图和心肌酶进行监测，以便及时发现潜在的毒副作用。作者的研究确实表明细胞抑制治疗对心肌功能产生了长期的负面影响，尽管这种影响不是非常明显。细胞抑制治疗后的射血分数低于使用其他免疫抑制剂的患者，但仍处于( LVEF 55 % vs.61 % , p = 0.012)的合理范围内。这一方面强调了细胞抑制治疗的心肌毒性，但与假定的对主动脉壁的影响不同，它并不决定患者的一般病程或预后。

患者的短期和长期生存率在各组之间并无差异，以下为一些可能因素：( 1 )预后较差或疾病进展的患者，即在长期免疫抑制治疗下未达到缓解的患者，可能根本不符合手术资格，因此甚至没有被提交手术。( 2 )对那些及早发现动脉瘤的病人进行手术，以便按计划进行手术，排除那些可能因夹层破裂而死亡的病人。因此，增加的风险可能在研究范围之外表现出来。( 3 )但作者确实发现了一些差异，如再开胸手术的出血率，这并没有在统计水平上显著影响生存。

接受细胞抑制药物预治疗的患者术前升主动脉和主动脉根部直径明显较小，其原因尚不清楚。然而，可以推测这些患者最初并没有患动脉瘤的倾向，但在免疫抑制治疗后发展为该疾病，使动脉瘤可能在较短的时间内发展。另一个更可能的原因是，至少在有肿瘤病史的患者中，可以使用CT扫描或超声心动图进行更严格和更频繁的随访检查，从而早期诊断。因此，动脉瘤的早期诊断导致患者在动脉直径较小时就被转诊进行手术治疗。

由于本研究是回顾性设计，无法对不同类型的化疗进行更详细的差异性分析。某些免疫抑制物质可能对主要组成动脉壁的介质产生直接影响，干扰弹性纤维的修复机制。此外，化疗可能会导致血压长期升高，对主动脉壁产生不良影响，加上假设的直接组织变化，共同导致管壁僵硬和随后的薄弱。

这似乎表明主动脉壁容易发生炎症过程。已经有研究发现，在腹主动脉区域，瘤变的主动脉壁白细胞的浸润增加。另一项研究发现，CD68阳性巨噬细胞在瘤变的主动脉壁中增多。多项研究表明细胞因子、趋化性细胞因子(趋化因子)介导的炎症反应与主动脉瘤之间有密切的关系。因此，炎症反应本身就可以引起动脉瘤的发展，这可能是由某种药物或潜在基础疾病引发的。

虽然作者的研究结果强烈提示免疫抑制治疗在主动脉瘤发展中的作用，但只能推测免疫抑制药物可能直接损伤动脉壁的组成部分，或者通过影响血压以及改变脂蛋白等途径造成不良影响。

由于平均年龄为62岁，患者可能更容易受到许多继发性疾病的影响，包括需要免疫抑制治疗的疾病。尽管如此，接受化疗患者的人数高于总人口，因为人口年龄分布的典型变化趋势是向老年群体转移。虽然接受化疗或长期服用糖皮质激素的患者与未接受此类治疗的患者具有相同的平均年龄，但接受其他免疫抑制剂治疗的29名患者（MTX等）比平均年龄为64岁的对照组年龄大2岁，约占总队列的13%。

为了阐明这一现象，有必要进行深入研究，以分析免疫抑制剂对主动脉超微结构的直接影响。为了研究免疫抑制治疗的影响，需要进行纵向研究分析主动脉的生长速率。

本文是一项回顾性研究，亮点在于评估了免疫抑制药物与胸主动脉瘤的关联性。研究发现，接受免疫抑制药物治疗的患者患有胸主动脉瘤的风险明显增加。作者推测免疫抑制药物可能对主动脉壁的组成和修复机制产生直接的负面影响，从而诱导了胸主动脉瘤的发生。由于本研究采用回顾性设计，因此无法对免疫抑制疗法的使用时间、剂量和联合用药进行精确分析，从而限制了差异分析的深入，研究虽然存在一些局限，但为今后进一步探究免疫抑制药物与胸主动脉瘤的关系提供了重要的参考。