背景：在心力衰竭（HF）患者中，肺动脉高压（PH）与不良的预后有关。本文作者评估了使用双重内皮素-1受体拮抗剂波生坦的低剂量治疗是否与这些患者的血液动力学和临床结果的改善有关。

方法：对2006年1月以来等待心脏移植的82名终末期心衰患者进行了回顾性数据分析。所有患者的平均肺动脉压力>35毫米汞柱，肺血管阻力>240达因×秒×厘米-5，和/或肺动脉压差（TPG）>15毫米汞柱。54名患者接受了中位剂量为125毫克的波生坦（BOS组），28名患者接受了标准的医疗治疗（CON组）。数据评估至2009年6月。

结果：血流动力学参数在BOS组有明显改善，但在CON组保持不变。在BOS组中，低于PAP、PVR和TPG的心脏移植阈值的患者比例分别明显增加了20.3%、34.5%和20.8%（p = 0.007-0.013），但在CON组中没有明显变化。BOS组在等待名单上的一年生存率比CON组高出约20%（P = 0.020）。波生坦治疗仍然是倾向性评分调整后等待名单上死亡风险降低的独立预测因素（相对风险=0.107；95%CI：0.013-0.869；p=0.036）。

结论：内皮素-1拮抗剂波生坦的治疗与终末期心力衰竭患者的血液动力学和临床结果的改善有关。如果这些结果能被随机对照试验所证实，波生坦可能成为这些患者的一种治疗选择。

肺动脉高压（PH）是一种病理生理状况，定义为静止时平均肺动脉压力（PAP）增加>25mmHg。 左心衰竭引起的PH与肺血管阻力（PVR）增加和肺动脉压力梯度（TPG）升高有关。此外，它的预后也很差。据报道，在28个月的随访中，中度PH患者的死亡率为57%，而无PH患者的死亡率为17%。与PAP升高但RV功能保留的患者相比，肺动脉高压和右心室（RV）功能低下的患者的生存率更低。

在终末期心力衰竭患者中，术前存在的PH与心脏移植后右心衰竭和死亡的高风险有关。根据国际心肺移植学会和德国器官移植常设委员会的规定，只要PAP、PVR和/或TPG的值分别超过40mmHg、240 dyn×s×cm-5、15，就不能进行心脏移植。目前还没有具体的治疗方法来处理左心病引起的PH。

内皮素A和B受体拮抗剂波生坦已被证明可以改善心力衰竭患者的肺部和全身血流动力学。慢性心力衰竭患者的血浆内皮素-1（ET-1）浓度升高，与左心室射血分数（EF）和心脏指数（CI）成反比。ET-1似乎是慢性心力衰竭中PH发病机制的一个关键媒介。

患者和研究设计

自2006年1月起，本文作者所在机构有183名终末期心力衰竭和长期PH的患者符合心脏移植的条件（图1）。所有患者都符合德国器官移植常设委员会规定的心脏移植的功能、超声心动图和血流动力学适应症。然而，尽管使用了血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、抗凝剂、洋地黄衍生物或/和利尿剂的最佳治疗，所有患者的PAP值都>35mmHg，PVR>240 dyn×s×cm-5，和/或TPG>15mmHg，而静脉注射磷酸二酯酶III抑制剂后PAP和PVR下降。如前所述，PAP、PVR和/或TPG值升高被认为是心脏移植的禁忌症。为了实现可移植性，该研究决定用口服波生坦作为超说明书用药来治疗上述一组患者。一般来说，所有183名患有PH和终末期心力衰竭的患者都符合口服波生坦超说明书用药的条件。然而，最初的波生坦给药是在重症监护室监测下进行的，包括Swan-Ganz导管测量。由于重症监护室的能力有限，只有115名患者接受了波生坦。其他68名患者没有接受波生坦。波生坦的使用是由移植部门的负责人根据纳入标准和床位容量决定的。所有患者都以书面形式同意接受波生坦。大多数患者开始时口服波生坦的剂量为62.5mg bid（n = 3为32.5mg bid，n = 8为125mg bid），然后上升到125mg bid。该研究对接受波生坦或未接受波生坦的患者的临床结果参数进行了回顾性的数据分析。在数据分析中，该研究只检查了那些在15个月的时间间隔内至少有三次超声心动图和血流动力学测量的患者。同时接受西地那非或伊洛前列腺治疗的患者被排除在数据分析之外。该研究最后只包括那些在整个随访期间接受波生坦治疗或没有接受波生坦治疗的患者。因此，该研究可以回顾性地分析54名接受波生坦的患者（BOS组）和28名未接受波生坦的患者（CON组）的数据。后一组作为对照组。患者维持使用125mg bid波生坦，直到研究结束、心脏移植或死亡。CON组则接受标准的常规药物治疗。两组患者的超声心动图参数和血流动力学均在基线时进行评估，如波生坦治疗前（t0）、4个月后（t1；范围2-6个月）和12个月后（t2；范围9-15个月）。所有的测量都是作为常规检查在固定的时间间隔进行的。使用Swan-Ganz肺动脉热稀释导管通过右颈内静脉测量血流动力学。心输出量（CO）一式三份，由Stewart-Hamilton指标稀释公式计算。心脏指数（CI）由CO计算，考虑到当前体表。中心静脉压力（CVD）、RV压力、PAP和PCWP是通过右心导管检查直接测量。全身血管阻力（SVR）、PVR和TPG是根据标准公式计算的：

SVR = [(PAP–PCWP)  ×  80]/CI

PVR = [(PAP–PCWP)  ×  80]/CO

TPG = PAP-PCWP

图 1 | 研究流程图

经胸超声心动图评估左心室舒张末期和收缩末期直径、右心室缩短和左心室射血分数（Agilent Sonos 5500设备，Hewlett Packard，Andover，MA，USA）。由于波生坦显示出肝脏毒性，生化安全参数也被测量。此外，该研究通过问卷调查评估了夜尿和呼吸困难等临床症状，通过体检评估了外周水肿。该研究还登记了两组患者的临床结果参数，如心室辅助装置（VAD）植入、心脏移植和死亡，直到2009年6月。

统计分析

该研究用观察值的百分比来报告分类变量，用均值和标准差或中位数和四分位数范围来表示连续变量。该研究用Kolmogorov-Smirnov测试来检验数据的正常分布。如果P值高于0.05，则认为存在正常分布。对于组间的比较分析，该研究酌情使用Fisher的精确检验、McNemar检验、非配对t检验和Mann-Whitney检验。该研究使用方差分析和弗里德曼检验来评价时间依赖效应。当P值<0.05（双尾检验）时具有可信度。

该研究生成了Kaplan-Meier估计值，以研究波生坦与随访期间的生存概率之间的关系，以此作为纳入研究后时间的函数。还使用Log-rank检验来检验组间生存率的差异。然后该研究用Cox比例危险分析法研究了波生坦和死亡风险之间的关联。由于治疗分配不是基于随机分配，因此波生坦组和对照组在重要的协变量方面预计不具有完全的可比性，该研究还分析了倾向性评分调整是否必要。该研究使用了38个基线人口统计学、人体测量学、临床和生物化学变量，对每个病人进行了逻辑回归。倾向得分从低的0.13到高的0.63不等，通过测量接受者操作特征区来量化倾向得分的判别能力，结果发现只有0.651（95%置信区间：0.465-0.836；P = 0.110），表明两个研究组在基线和临床特征方面是可比的。该研究使用统计软件包SPSS，18版（SPSS, Inc., Chicago, IL, USA）来进行分析。

结果

研究组的基线特征在表1中给出。患者在年龄、性别和人体测量数据方面没有差异。此外，各组之间吸烟者和伴随疾病如糖尿病、高血压、胆固醇水平升高、高尿酸血症和呼吸困难的发生率相似。同样，各组之间的合并用药也没有差异。每个研究组中的大多数病人都处于NYHA功能III级。然而，BOS组明显比CON组年轻，而且除了扩张型心肌病或缺血性心脏病外，其他诊断较少。与CON组相比，BOS组有更多的患者植入了起搏器。此外，BOS组的一些血液动力学参数，如右心室压力、PAP和PCWP在基线时都明显高于CON组（表2）。在BOS组，分别有75.9%、67.9%和47.2%的患者超过了心脏移植的临界值PAP（>40mmHg）、PVR（>240 dyn×s×cm-5）和TPG（>15）。CON组的相应数值分别为57.1%、75.0%和25.0%。

表 1 | 波生坦和对照组的基线特征

表 2 | 波生坦（BOS）组和对照组（CON）在基线和随访期间的血液动力学和超声心动图参数

t0：基线；t1：纳入后4个月；t2：纳入后12个月

在BOS组，开始时波生坦的每日中位数为125毫克（四分位数范围：125-125毫克；平均±SD：139±50毫克/天），随访期结束时为250毫克（四分位数范围：250-250毫克；平均±SD：216±77毫克/天）。由于PAP和PVR的明显下降，6名患者有必要降低波生坦的滴定。在这6名患者中，有2名患者的天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶出现平行上升，而6名患者中的1名患者只有丙氨酸氨基转移酶上升。

在CON组，血液动力学和超声心动图参数在随访期间没有明显变化（表2）。在BOS组，超声心动图参数也保持不变。然而，在随访期间，BOS组的平均血压和所有测量的血流动力学参数都有明显改善。PVR的三个决定因素（即PAP、PCWP和CO）从t0到t2分别明显改善18.0%、15.7%和23.5%。因此，平均PVR从平均382达因×秒×厘米-5明显下降到256达因×秒×厘米-5。在BOS组，从t0到t2，PAP值低于临界值的患者百分比从24.1%增加到44.4%（p = 0.007），PVR从32.1%增加到56.6%（p = 0.013），TPG从52.8%增加到73.6%（p = 0.007）。SVR值下降了17.0%。BOS组没有一个病人出现低血压（平均动脉压<50mmHg）。

在CON组中，PAP的百分比从42.9%增加到53.6%（P=0.581），PVR的百分比从25.0%增加到39.3%（P=0.388），TPG的百分比保持不变（75.0% vs. 71.4%，P>0.999）。与BOS组相比，SVR值有类似的下降趋势。在随访期间，无论是BOS组还是CON组，NYHA功能分级都没有明显变化（数据未显示）。

生物化学安全参数列于表3。在BOS组，肝脏酶的平均浓度，如天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转移酶保持不变。在BOS组，血细胞比容值有所下降，这在CON组也有发生的趋势。钠浓度在BOS组从t0到t2有明显改善。

表 3 | 波生坦组和对照组在基线和随访期间的生化参数

t0：基线；t1：纳入后4个月；t2：纳入后12个月

在BOS组，35名患者（64.8%）没有住院，而15名患者（27.8%）、1名患者（1.9%）和3名患者（5.6%）在随访期间分别住院一次、两次和三次。CON组的相应数值分别为20（71.4%）、8（28.6%）、0和0。在BOS组和CON组中，夜尿症（分别为22.2%和28.6%）、周围水肿（分别为20.4%和14.4%）和呼吸困难（分别为18.5%和7.1%）的患者比例没有显著差异（P = 0.205-0.592）。

在随访期间，BOS组的10名患者（18.5%）和CON组的1名患者（3.6%）被移植（P = 0.088）。在随访期结束时，所有被移植的病人都活着。BOS组的一名患者和CON组的11名患者在随访期间死亡。死亡原因是BOS组的急性肺水肿，CON组的多器官衰竭（6例）、低心排综合征（2例）、颅内出血（1例）、肠道缺血（1例）和泛细胞减少症（1例）。图2显示了根据研究组的情况，t2后等待名单上的Kaplan-Meier生存曲线。BOS组在等待名单上的一年生存率为93.3%，CON组为70.7%（P = 0.020）。与心脏相关的死亡的相应数值分别为93.3%和100%（P = 0.407）。

图 2 | 波生坦组和对照组T2后在等待名单上的生存概率

在单变量Cox回归分析中，波生坦治疗与等待名单上的死亡风险降低显著相关（RR=0.109；95%CI：0.013-0.881；P=0.038）。波生坦治疗在倾向性评分调整后仍然是等待名单上死亡风险降低的独立预测因素（RR=0.107；95%CI：0.013-0.869；P=0.036）。

本文作者研究的数据表明，未接受波生坦治疗的终末期心衰和PH患者的预后很差。结果支持了早期关于心力衰竭患者伴有PH的高死亡率的发现。然而，这项研究也可以证明，与等待心脏移植时未接受波生坦治疗的患者相比，接受波生坦治疗的晚期心衰患者的生存率明显更高。此外，与未接受波生坦治疗的患者相比，波生坦治疗的患者在随访期间被移植的比例更高。

虽然REACH-1试验因肝脏毒性而提前停止，但这项较早的研究已经表明，接受波生坦治疗6个月的晚期心衰患者的临床改善程度明显提高。因此，该研究的数据支持波生坦可能是晚期心衰患者的新治疗方案的假设。与REACH-1试验相比，该研究的回顾性数据分析是基于更长的随访时间和更多的病人群体。此外，该研究的分析包括有创血流动力学评估，以及定义的血流动力学标准，包括入选的TPG。

现在迫切需要开发新的和更有效的药理治疗策略，以治疗终末期心力衰竭患者的PH。在这种情况下，波生坦似乎是备选方案之一。在本文作者的分析中，波生坦治疗与各种血流动力学参数的改善有关。例如，BOS组的PVR下降了33%，而CON组只下降了12.8%，并不明显（表2）。该研究的结果与波生坦治疗也能降低肺动脉高压患者的PVR是一致的。此外，该研究的数据分析显示了RV压力的改善，这是慢性心力衰竭患者生存的重要预后价值。 因此，RV压力的改善和PH的部分修正可能是BOS组在t2后一年等待名单上的生存率比CON组高22%（93%对71%）的一个重要解释。请注意，终末期心力衰竭患者的心脏失代偿风险增加。这可能会导致全身性免疫抑制，从而增加发展为多器官衰竭的风险。

在该研究的分析中，波生坦治疗与PVR的减少比SVR的减少更明显。类似的结果在接受短期静脉注射波生坦的慢性心力衰竭和高循环ET-1浓度的患者中也被观察到。同样，该研究关于BOS组超声心动图测量值不变的数据也证实了早期的一项多中心随机对照试验（RCT），在该早期RCT中，波生坦治疗严重收缩功能障碍和PH的心衰患者不影响超声心动图测量值。

由于波生坦是一种ET-1受体拮抗剂，该研究的数据支持ET-1在心力衰竭患者的病因中起重要作用的假设。这一假设与心力衰竭患者血浆中ET-1浓度增加并与预后相关的事实是一致的。在心力衰竭的动物模型中，ET-1拮抗剂也能改善血流动力学和生存。

除了改善等待名单上的病人的生存状况外，波生坦似乎还提供了一个重要的额外好处。由于血流动力学参数的明显下降，与CON组相比，BOS组中相对较多的患者在随访期间可以进行移植（18.5% vs. 3.6%）。由于所有患者都有终末期心力衰竭，心脏移植是这些患者的最后选择。在随访期结束时，没有一个被移植的病人死亡，这支持了这样的假设：在没有预先存在的PH的病人和术前存在的PH值可逆转的病人中，心脏移植后的生存率似乎是相似的。

肝脏转氨酶水平升高似乎是波生坦治疗的特点。但在本数据分析中，BOS组整体上没有出现血清丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶浓度从t0到t2的病理性升高。这可能是由于该研究每天只开了250毫克波生坦，而其他人使用的日剂量是500毫克。在以前的调查中，使用波生坦治疗的患者更经常发生外周水肿。在该研究的回顾性分析中，水肿和呼吸困难等临床并发症以及报告无痛症的患者比例都没有受到波生坦治疗的不利影响。此外，BOS组和CON组的住院率相似。

与早期的结果相反，BOS组显示NYHA功能分级没有改善。然而，应该注意的是，NYHA功能分级是一个主观的参数。血液动力学参数对于评估心功能要可靠得多。最初的CI测量结果表明，该研究的患者患有晚期心力衰竭，使得NYHA功能分级改善的可能性有限。

必须说明的是，该研究的数据分析由于其回顾性，有几个局限性。它缺乏随机化、盲法和明确的研究方案。此外，这种回顾性的数据分析还缺少明确的剂量上升和下降、随访和不良事件报告。虽然该研究进行了倾向性评分调整来评估死亡率，但这不能弥补非随机化的不足。最后，该研究是一份单中心报告，没有独立的核心实验室、裁决事件委员会、数据监测和安全委员会。由于早期的波生坦随机对照试验主要集中在肺动脉高压患者身上，迫切需要进行一项随机对照的多中心研究，以等待名单上的生存率作为主要终点，以心脏移植作为次要终点。

该研究的数据表明，波生坦治疗与合并肺动脉高压的终末期心力衰竭患者的血液动力学和临床结果的改善有关。如果这些结果被随机对照试验所证实，波生坦可能代表一种治疗选择。此外，这项工作是在第五届联合会议上提出的： 2008年2月17日至20日在因斯布鲁克举行的德国、奥地利和瑞士胸腔和心血管外科协会第五次联合会议上发表。