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胡蓉：首都医科大学临床医学
非典型CADASIL的临床表现和影像学特征
常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)是一种罕见的单基因显 性遗传的脑小血管病，NOTCH3 基因突变所致，形成嗜锇颗粒 (GOM) 沉积于小动脉血管壁， 导致脑白质病变。通常无高血压、高脂血症、糖尿病等动脉硬化危险因素。目前国内对CADASIL 典型表现已有许多研究，非典型表现应引起我们的重视。
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典型临床表现
1.1 偏头痛
通常是 CADASIL 患者的首发症状或单一症状，发生率为 20%-40%[1]。发作时有单侧或双侧视觉、感觉异常，持续 20-30min 后出现数小时的头痛。不同国家和种族人群偏头痛的发生类型存在差异，其中先兆型偏头痛多见于欧美患者，而我国患者较少出现。
1.2 进行性认知功能下降
约 60%的 CADASIL 患者有认知功能障碍，多于疾病晚期发生。最初表现为轻度的执行功能障碍，后渐出现记忆、注意力、操作和视空间等方面的障碍，晚期则出现认知功能障碍和痴呆。LIEM[2]对 25 例患者的随访研究中发现, 腔梗和微出血的数量、脑室体积与认知功能下降明确相关, 而脑萎缩和白质病变与认知障碍无明显相关。其中, 微出血与执行功能和记忆力减退最为密切。
1.3 缺血性小卒中发作
约 80%的 CADASIL 在疾病的中期会出现卒中的表现，表现为反复发作的脑梗死或短暂性脑缺血发作，症状多反复发作，最终导致进行性痴呆、甚至长期卧床[3]。
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非典型临床表现
2.1 情感障碍
20%的 CADASIL 患者会出现情感障碍的表现，表现为抑郁性情感障碍或非抑郁性情感障碍，主要症状为躁狂、抑郁发作、情感淡漠，其中情感淡漠以缺乏兴趣或者自主活动减少为特征。脑部微出血的位置及数量与情感障碍密切相关[4]，同时皮质下白质病变的范围、腔隙性梗死的部位和体积与情感淡漠的发生密切相关。大脑基底节区和额叶白质缺血性病变常常导致认知功能损害，促使精神障碍的出现[5]。
2.2 癫痫
10%的 CADASIL 患者会出现癫痫发作的症状，其中有 6% ~ 10% 的 CADASIL 患者存在癫痫发作或癫痫持续状态[6]。Reana Velizarova[7]认为 CADASIL 患者的癫痫发作可能与大脑靠近皮质的白质病变有关，这与多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）非常相似。MRI 显示左右大脑半球白质有高信号病灶区，右侧枕旁交界融合性病变，且这些病变多靠近大脑皮质，可能与癫痫的发生相关。
图 1 MRI(轴位 FLAIR 和矢状位 T2 像颞极典型的对称出现的长 T2 高信号病灶)，右侧枕旁-枕旁交界处发生融合性病变。
2.3 急性前庭综合征
约 25%的 CADASIL 患者可伴有头晕[8]。患者头晕可能与中枢前庭功能损害有关，通常伴有视物旋转、恶心、呕吐、冷汗等。MRI 主要表现为桥脑-延髓交界处后部局灶性梗死，前庭内侧核区域也有高信号强度病变，这容易被低估和忽视。
图 2 桥脑中部 t2 加权轴位图像显示广泛的高信号强度病变（脑白质增生和桥脑中部右侧腔隙性梗死）
2.4 精神病
约有 20% ~ 41%的患者出现精神障碍，表现为情绪和压力相关障碍以及皮质下痴呆，而非情感性精神障碍极其罕见。Cyrus[9]等提出 CADASIL 和精神分裂症都与许多生物学过程中依赖 Notch 基因进行转录的过程受到破坏有关。精神病尤其与多发性额下白质梗死有关，导致皮质-皮质下神经网络受损，可在患者的脑部核磁成像中可以得到证实。
2.5 帕金森病样症状
帕金森病样症状是 CADASIL 患者晚发的一种临床表现，呈缓慢进展性发展，容易被误诊，接受多芭治疗效果不佳。意大利学者曾报道了一例 NOTCH3 基因 24 号外显子突变的患者，在疾病早期缺乏典型的 CADASIL 表现，晚期帕金森病样症状比较突出[10]，表现为血管性帕金森综合征。
2.6 视网膜异常
最常表现为出现棉绒斑和视网膜神经纤维层缺陷[11]。这些异常与传统的血管危险因素无关，是该疾病的外周标志物。
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典型影像学表现
3.1 颞极白质病变：患者在侧脑室周围和半卵圆中心的皮质下白质的 T2W 及 FLAIＲ序列呈现明显高信号，外囊、前颞极及胼胝体是好发部位[12]，其中对称出现在颞极的长Ｔ2 高信号病灶是 CADASIL 的影像学特征表现，又称 O’Sullivan 征，在临床症状出现前 10-15 年即可有此改变，组织间液引流不足及髓鞘变性所致，颞极处的血管周围间隙扩大更明显是由于独特的卷曲结构和颞极动脉分支的血管形成。
3.2 多发性腔隙性脑梗死：好发于大脑皮质下白质、基底节、脑桥、丘脑，其中基底节的好发率高达 100%。
3.3 广泛性髓鞘脱失： 可出现在大脑和小脑白质，病灶多对称性分布与额叶、颞叶与顶叶白质。这种髓鞘脱失可累及U 型纤维，出现周围神经的损害。
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非典型影像学表现
4.1 胼胝体萎缩
胼胝体萎缩较少见，张金平报道了 4 例 CADASIL 患者，头颅 MRI 均提示有胼胝体不同程度的信号异常，其中 2 例患者合并胼胝体萎缩[13]。在头颅影像学上表现为T1 加权像低信号，T2 加权像高信号。
图 3 矢状面 MRI 显示胼胝体有高密度病灶。
4.2 微出血(Cerebral Microbleeds,CMBs)：发生率为 31%~69%, CMBs的位置及数量也与情感障碍密切相关，如抑郁性情感障碍的患者在丘脑或皮层下会有一定数量的 CMBs[14]。
4.3 黑洞征(black holes sign)和胡椒盐征(pepperpot sign): CADASIL多累及供应白质的血管，临床上可见半卵圆中心出现圆形或卵圆形的囊性梗死灶即黑洞征和多发扩大的血管周围间隙即胡椒盐征(如图所示)。T1 加权像上的黑洞征尤为明显，易于多发性硬化混淆而误诊。该MRI 征象最早由 Coulthard 等[15]发现。Lee[16]等研究表明CADASIL患者的 MRI 腔隙性梗死灶越多，发生认知功能障碍的概率越高。若腔隙性梗死使脑干前庭神经核团及其上行纤维受损，多可引起眩晕。此外，多发性额下白质梗死常常导致皮质-皮质下神经网络受损，引起精神病的发生。
图 4 SWI 显示脑内基底节区及脑干多发微出血灶
图 5 临床应用 CADASIL 患者半卵圆中心水平的轴向平面 T1 加权图像记录下几个小的“黑洞”。
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鉴别诊断
5.1 多发性硬化（MS）
CADASIL 曾被描述为“炎性多发性硬化”[17],多发性硬化多在青年或成年早期分散起病，MRI 表现为中枢神经系统白质内多发性损害，一般无大脑半球双侧对称的颞极高信号病灶，且大部分 MS 患者脑脊液检查中出现寡克隆区阳性
5.2 肌强直性营养不良（MD）
MRI 也可表现为双侧前颞叶融合性高信号病变，易于 CADASIL 混淆。CADASIL 常有腔隙性梗死分布于外囊、岛叶皮质和基底神经节，头痛、痴呆、中风等病史也有利于鉴别。
5.3 Biswanger病
多有长期高血压病史，临床特点为反复发作的脑卒中和阶梯性进展的痴呆， 血管病理检查可以发现高血压小动脉硬化导致的内膜肥厚, 但在血管平滑肌细胞表面无GOM 沉积，MRI 也无 CADASIL 典型表现。
参考文献
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